苯丙酮尿症的治疗.docx

饮食治疗苯丙酮尿症是可以早期诊断和早期治疗的遗传代谢性疾病，治疗原则：给患儿提供适量的苯丙氨酸维持其正常成长；保证摄入足够其他营养素，如长链多不饱和脂肪酸， 使患儿能够保持良好的营养状态；保证患儿对治疗的最佳依从性；同时考虑到患儿的生活质量。苯丙氨酸是人体不能合成的必需氨基酸之一，故饮食治疗中要特别注意 PKU患儿应为低苯丙氨酸饮食，非无苯丙氨酸饮食。 根据不同的年龄段，根据不同的体重，结合每日所需的蛋白质和热卡，合理控制苯丙氨酸的摄入量，同时定期监测血苯丙氨酸浓度，将其控制在合理范围。 1 岁儿童每月调整食谱，1 岁以上患儿可每2个月调整食谱，学龄儿童可 34 个月调整食谱。 不同年龄段每日所需苯丙氨酸量不尽相同， 苯丙氨酸的理想控制浓度也有所差别。BH4 缺乏症患儿采用低苯丙氨酸饮食治疗虽能降低 phe 浓度， 但不能阻止神经系统症状的持续发展，必需给予 BH4 及其他药物，如补充 5-羟色胺和美多巴等神经递质前质， 以维持脑和神经肌肉功能正常。 常用药物剂量为 BH4 0.510 mg/（kgd），美多巴 515 mg（kgd），5-羟色胺 510 mg/（kgd），其中美多巴和 5-羟色胺的剂量要从小剂量逐渐加。大分子中性氨基酸通过血脑屏障时和苯丙氨酸有竞争作用， 故摄入大分子中性氨基酸可以降低脑组织中苯丙氨酸的浓度，从而减轻 PKU 的神经系统损害。 国外一项双盲对照试验表明大分子中性氨基酸还可以降低血中苯丙氨酸的浓度。 但关于大分子中性氨基酸应用于治疗 PKU 的临床研究并不多。另外，部分药物还在实验阶段，如苯丙氨酸解氨酶（phenylalanine ammonia-lase, PAL），该酶存在于肝脏中，主要参与食物中部分苯丙氨酸的降解，其降解产物氨和转苯乙烯酸对 PKU 患者无害。PAL 经过固定后可永久地降解苯丙氨酸进而抑制其吸收，动物实验提示其降低苯丙氨酸水平的能力甚至高于饮食控制其缺点是口服易被肠道内的消化酶分解，而注射又有较强的免疫原性。 目前，科学家正在采用体外重组的方法合成 PAL 并用于动物实验。针对 PAH 缺乏的基因治疗方法也在研究中。 科学家们将携带表达 PAH 基因的 c DNA 的重组腺病毒放置入 PAH 缺陷小鼠的肝循环，10%80%的肝脏PAH 活性得以恢复 ，进而保持血清中的苯丙氨酸浓度正常。 这一方法的主要问题是转运效率低和抗重组腺病毒载体的抗体出现。 科学家们试图应用免疫抑制剂减少干扰腺病毒载体的抗体出现， 并在小鼠实验中取得了一定疗效。苯丙酮尿症的诊断和治疗进展 周忠蜀 李鹏 北京医学 2014 年第 36 卷第4期四氢生物碟呤缺乏症 （tetrahydrobioptein defi-ciency, BH4D）是一种特殊类型的苯丙 酮尿症 ，亦可引起高苯丙氨酸血症，但并非由PAH缺乏引起PKU的基本治疗措施是低phe饮食,以控制血中phe浓度,防止神经损害和心理改变1,目前认为饮食治疗应该持续终生2PKU的主要治疗方法仍然是低phe饮食治疗,低phe饮食的患儿因为不能正常摄入蛋白质,在接受低phe饮食治疗后会出现维生素、微量元素及其他营养素的缺乏,产生一系列并发症。在PKU患儿的治疗过程中应对患儿的营养状况定期进行监测,及时发现并矫治其生长发育中出现的营养问题,合理补充维生素、微量元素及其他营养素,注意对其并发症的防治与干预,更好的为PKU患儿提供合理的低phe饮食治疗方案,以达到理想的治疗效果。PKU患儿采取低phe饮食治疗,在婴儿期所需的营养主要来自母乳、PKU专用食品以及蛋白质替代品,后者可以为PKU患儿提供除phe之外的必需氨基酸。在年龄较大的儿童,应依据血中phe浓度计算每天的蛋白质摄入量,并为其推荐饮食1。PKU患儿应禁食如鸡蛋、牛奶、奶酪、肉、家禽、鱼和豆类这些含蛋白质高的食物,只能选择性食用低蛋白的植物性食物,如淀粉、地瓜、芋头、蔬菜、水果等,但在这种情况下不能保证儿童摄入正常生长发育所需要的蛋白质,因此PKU患儿需要PKU专用食品以及蛋白质替代品作为营养补充,从而为PKU患儿的生长发育提供所需蛋白质PKU专用食品和蛋白质替代品中所含的营养包括蛋白质、脂肪、碳水化合物,维生素、微量元素、水和纤维素,与普通饮食不同,采用PKU饮食疗法治疗的过程中有发生营养不良的风险。饮食治疗的PKU患儿可能会出现微量元素缺乏、脂肪酸缺乏和低胆固醇血症等问题。目前认为饮食治疗所造成的问题是与营养的摄入不足以及内源性生物合成所必需的元素缺乏有关,因此在对PKU患儿的饮食治疗过程中应注意各种营养素缺乏的问题。PKU患儿在得到基本生命所需足够蛋白和能量的基础上,还必须有平衡的宏量元素和微量元素水平才能保证患儿正常的生长发育和良好的生活质量4。PKU患儿采取低phe饮食治疗,口服无phe奶粉。该奶粉主要是氨基酸混合物,它含有除phe以外的氨基酸、维生素、矿物质和微量元素。虽然这类PKU的蛋白质替代品根据饮食推荐摄入量的标准含有丰富的营养素,但P Hildegard等5研究证明,PKU患儿仍有发生维生素(主要是B族维生素和维生素A乏)铁、硒、和锌等缺乏的危险。研究表明在大部分不摄入专用蛋白质替代品而以素食为主的苯丙酮尿症青少年和成年患者中,维生素B1、B2、PP、B6、B12比推荐摄入量少30% 50%,部分应用无phe蛋白质替代品的PKU患儿出现了维生素A缺乏,维生素A缺乏导致铁蓄积于肝脏,无法正常的被红细胞摄入利用,从而使患儿出现了缺铁性贫血的表现。该研究还发现,在部分不摄入富含维生素的苯丙酮尿症专用蛋白质替代品并且不摄入任何动物性食物的苯丙酮尿症青少年和成年患者出现了维生素B12缺乏,导致了神经系统损害。缺铁、钙、硒长链多不饱和脂肪酸主要存在于肉类、肝脏、鱼类和蛋类等富含蛋白质的动物性食物中。由于PKU患儿不能摄入上述食物,容易发生n-3多不饱和脂肪酸的缺乏;加之PKU患儿的低蛋白饮食导致内源性脂肪酸合成量较正常儿童少11,患儿更容易发生脂肪酸的缺乏。研究发现PKU患儿血浆和血清n-3多不饱和脂肪酸浓度较正常儿童低,尤其是DHA含量明显低于正常儿童。部分PKU患儿出现了轻微的神经功能损伤,这种神经功能损伤不是由于phe过高所致,可能与DHA缺乏有关。DHA对婴幼儿视网膜、大脑和神经系统发育以及运动能力的发育有重要的作用,缺乏DHA会导致患儿智能发育落后、运动能力低下。补充鱼肝油不会引起PKU患儿血中的phe浓度的改变。所以PKU患儿应从3个月后开始补充鱼肝油,并持续至成年,以促进其神经系统及运动能力的发展赵彩红,张立琴, 苯丙酮尿症饮食治疗及其相关营养问题研究进展中国儿童保健杂志2010年08月第18卷第8期饮食指导按年龄及体重计算每日苯丙氨酸,蛋白质,热卡的需要量1,见表1。婴儿用森永无hP。奶粉pheneotl一0或英国产能全特XP一1无Pha奶粉配以母乳(见表2)。将每日所需奶粉量算出分次,每次先喂配好浓度的无hPe治疗奶粉,然后喂以母乳,以便控制母乳的摄人量并维持Phe血浓度的稳定。1岁后添加无hPe的氨基酸粉末(国产芬尼高蛋白粉或英国产能全特XP一2配以低Phe饮食。(两种蛋白粉营养成分见表3)婴幼儿添加食物以母乳为主,较大儿童多添加蔬菜、水果并配以低Phe的淀粉制作各种食物1.治疗奶粉的调乳浓度为15%一20%,其渗透压与母乳相近,应特别注意浓度不能调配过高,并注意补充水分。浪疗奶粉及蛋白质的营养价值较天然蛋白质差,因此,在血浓度控制在理想范围的前提下,应尽可能地摄人各种天然蛋白,并注意维生素及矿物质的补充。2.婴儿期除了服用无Phe的奶粉外,所需的Phe以母乳补充。因母乳不仅营养丰富,而且Phe含量低，仅为牛乳的13/,肉碱含量高。如无母乳,可选用森永吉利蜜配方1号替代(hPe含量为560m1009)。2个月时可添加果汁、果泥。3一4个月时,开始添加蛋黄及米汤等,蛋黄的添加从1料开始,1个蛋黄约18一20克,含Phe约100一120mg。添加时最好每周查血,根据血浓度调整饮食,既保证饮食多样,又要维持血Phe不要出现大的波动。3.从智能结果可看到晚治疗的患儿,智力虽受损伤,但治疗后智力仍有较显著的提高。由于较大儿童对蛋白质的需要量增加,除服用治疗奶粉外,可配以无hPe的氨基酸粉末补充蛋白质的需要t。由于氨基酸特有的味道难以接受,可将蛋白粉加人桔汁,橙汁等果汁中饮用,也可加人有咸味的菜汤中。尽量多吃新鲜蔬菜、水果,以低hPe的薯类、山药、淀粉为主食。为保证蛋白质的生理作用,一定要供给足够的热卡,可用砂糖类,油脂类补充不足的热.李晓吴气喻唯民2王琳2,贺春2低苯丙氨酸饮食治疗苯丙酮尿症的临床研究中国优生与遗传杂志2年第卷第2期果此方法有效,最明显的优点是患者可以基本正常饮食而体内的可得到有效控制,这不仅可使患儿品尝天然食品的愿望成为可能,而且对孕妇也具有重要意义因为孕妇怀孕后如果不控制血中含量,必会影响其胎儿大脑的发育,而不管胎儿的基因是否正常。如果孕妇只吃低苯丙氨酸奶粉,由于可能存在的营养不均衡,对胎儿发育亦有不良影响。采用本研究提出的基因治疗新途径,有可能通过较为方便的基因给药方式,使患者在基本正常饮食的情况下,达到与低苯丙氛酸食物疗法相当的治疗效果。本部分对乳酸乳球菌工程菌在基因治疗新途径应用进行了探索,用以估计治疗效果和对可能存在的问题进行分析。之所以称为探索,是因为作为一个全新的基因治疗途径,还有许多问题需要深入细致的研究,主要表现为以下几个方面1. 表达系统方面：包括表达质粒和宿主菌。乳酸乳球菌可能是现阶段较理想的宿主菌。就可供选择的宿主菌即双歧杆菌,乳酸杆菌和乳酸球菌而言,双歧杆菌在人体肠道菌内所占比例最高,在婴儿肠道内所占比例甚至高达刀,但双歧杆菌分子生物学,尤其是克隆表达体系的研究尚不多,而且双歧杆菌主要定植部分在结肠之后,在小肠中甚少。乳酸杆菌在小肠中有一定数量。乳酸乳球菌的表达系统对乳酸杆菌一般都适用,从小肠内分离特定的乳酸杆菌,去除其内源性质粒,再将乳酸乳球菌表达质粒导入乳酸杆菌,是今后值得进一步研究的课题。就表达质粒而言,本课题第二部分已建立的三个表达系统的基础均是由于其复制子决定了其在乳酸乳球菌中的拷贝数较低,在一定程度上影响了的表达活性,尝试更新高拷贝的复制子也是今后值得进一步研究的方向另外,用食品级的选择标记代替各系统中的红霉素抗性标记,也是值得研究的问题2. 工程菌制剂方面我们希望工程菌到小肠内发挥作用,就需要保护工程菌在给药过程中不被胃酸及有关消化酶破坏,因此研制合适的肠溶胶囊或肠溶微囊成为必要。并且要求制备过程中不对活菌造成伤害。3. 工程菌在体内存活、定植及发挥酶活性问题这个问题关系到给药剂量