喹诺酮类抗菌药物课件.ppt

喹诺酮类抗菌药物 目录 发展简史 作用机制及耐药的产生 抗菌作用 不良反应 发展简史 一代 二代 四代 三代 1962 1969 萘啶酸 吡咯酸 1970 1979 吡哌酸 西诺沙星 1980 1996 氟喹诺酮类 诺氟沙星 培氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 依诺沙星 司帕沙星 左氧氟沙星 1997 新氟喹诺酮类 加替沙星 莫西沙星 目录 发展简史 作用机制及耐药的产生 抗菌作用 不良反应 化学结构及构效关系 母核 1 4 二氢 4 氧 3 喹啉羧酸 3 羧基 4 羰基抗菌活性必须基团6 氟高活性所必需 抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性氮杂环 对抗菌谱 药代动力学有较大影响8位主要控制体内活性 扩大抗菌谱 包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性 作用机制 抑制细菌DNA拓扑异构酶 干扰细菌细胞的DNA复制拓扑异构酶 DNA的松解拓扑异构酶II IV II DNA超螺旋的形成 IV 把染色体分配到子代 三代氟喹诺酮 G 菌的主要靶位为拓扑异构酶IIG 菌的主要靶位为拓扑异构酶IV四代氟喹诺酮 同时作用于拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV 耐药性的产生 靶位的改变 拓扑异构酶活性位点的改变 降低了与氟喹诺酮类的亲和力 但莫西沙星在其中一个靶位发生突变时 仍可以保持一定的活性 细胞内浓度降低 膜孔蛋白改变药物的内流 内源性主动外排系统表达增强使药物的外排增加 这两者都由染色体介导 J M BLONDEAUetal JournalofChemotherapyVol 16 Sn 3 1 19 2004 防突变浓度 MPC MPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC4 8倍应用MPC值 能预测在达到清除感染目的的同时 兼顾防止耐药的产生 目录 发展简史 作用机制及耐药的产生 抗菌作用 不良反应 抗菌谱 致病菌 肺炎链球菌化脓性链球菌A族链球菌MSSA G 球菌 厌氧菌 G 杆菌 流感嗜血杆菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌卡他莫拉菌 非典型病原菌 嗜肺军团菌肺炎支原体肺炎支原体 抗菌活性 药动学特点 生物利用度高 大多数口服生物利用度 50 部分可达100 蛋白结合率低 约15 50 因此可广泛分布于各组织 特别是骨 关节 前列腺 半衰期均较长 每天给药1 2次即可 大部分药物主要以原型从肾脏排泄 浓度依赖性抗菌药物 常用氟喹诺酮类的药动学参数 目录 发展简史 作用机制及耐药的产生 抗菌作用 不良反应 不良反应 胃肠道反应 最多见 发生率为2 20 中枢神经系统不良反应 仅次于胃肠道反应 可能因为药物进入脑组织后 阻断GABA与受体结合 抽搐常发生在与茶碱或NSAIDs合用时 以依诺沙星和洛美沙星较显著 不良反应 皮肤反应 光敏反应多见于氟罗沙星 洛美沙星 司帕沙星 后两者引起者程度较严重 肌肉骨骼系统 较多发生于培氟沙星 患者可有关节病变 肌腱炎或肌腱断裂等 可能与本类药物引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关 不良反应 肝肾毒性 发生肝酶升高者约占2 3 程度大多轻微 停药后可缓解 肾毒性少见 偶有血尿 间质性肾炎 急性肾功能不全 大剂量使用喹诺酮类时 部分患者可出现结晶尿 不良反应 心脏毒性 可出现Q T间期延长 甚至可发展为尖端扭转型室性心动过速 危险因素包括 已有Q T间期延长的患者 充血性心力衰竭或合并使用Ia类或III类抗心律失常药 低钾血症 低镁血症等 与西沙比利 红霉素 三环类抗抑郁药合用时也需加以注意 以司帕沙星的发生率最高 不良反应 血糖异常 加替沙星的发生率较高 患者服用加替沙星后血糖异常的风险增加 甚至有死亡的病例 主要发生于糖尿病患者 其他危险因素包括老年患者 肾功能不全 影响葡萄糖代谢的合并用药 特别是降糖药 低血压 少见 可能与组胺释放有关 禁忌症 禁用 对本类药物过敏者 孕妇 18岁以下的青少年 慎用 有中枢神经系统疾病者 严重肝肾功能不全者 QT间期延长的患者 使用Ia类及III类抗心律失常药者 低钾血症者 使用注意事项 丙磺舒可减少喹诺酮类自肾小管分泌 合用时可使喹诺酮类血药浓度升高而产生毒性 与茶碱类药物 华法林和环孢素合用时 因竞争P450酶 使这些药物的血药浓度升高 以依诺沙星和环丙沙星较为明显 注意事项 本类药物可与多价离子螯合而减少吸收 因此口服给药时不宜与含铝 镁药物 如抗酸药