ITP诊治共识医学幻灯片.ppt

免疫性血小板减少症治疗进展 1 原发免疫性血小板减少性 primaryimmunethrombocytopenia ITP 既往称为特发性血小板减少性紫癜 idiopathicthrombocytopenicpurpura ITP 国际工作组新命名 2 关注ITP 原发免疫性血小板减少性 primaryimmunethrombocytopenia ITP 以往也称为特发性血小板减少性紫癜 idiopathicthrombocytopenicpurpura ITP 是一种获得性自身免疫性出血性疾病 3 Incidence 3newcasesx100 000person yearsPrevalence 20casesx100 000person years 12 10 8 6 4 2 0 18 18 24 25 34 35 44 45 54 55 59 59 64 65 74 75 84 85 100 Total Age years Meanannualincidence per100 000person years Females Males SchoonenWM etal BrJHaematol2009 92 1165 1171 AverageannualITPincidencebyagegroupandgender n 1145 4 Eventsperpatient year Fatal 0 4 1 2 13 0 35 0 30 0 25 0 20 0 15 0 10 0 05 0 00 40 Age years 40 60 60 Non fatal 2 5 7 3 1 75 1 50 1 25 1 00 0 75 0 50 0 25 0 00 40 Age years 40 60 60 72 CohenYC etal ArchInternMed2000 160 1630 1638 Estimatedannualrateofbleedingaccordingtoagegroup 5 慢性ITP患者生活质量低于癌症患者 AmericanJournalofHematologyDOI10 1002 ajh2008 与ITP患者比较 高血压 P 0 0001 关节炎 P 0 0014 癌症 P 0 0003 糖尿病 P 0 52 健康人 普通人 癌症 高血压 关节炎 慢性ITP 糖尿病 慢性心衰 截肢或瘫痪病人 6 内容提要 ITP命名 诊断 分型国际工作组报告 ITP治疗进展 ITP诊断治疗中国专家共识 7 国际背景 为规范ITP的命名 分期和疗效评价标准 2007年成立了由来自意大利 美国 法国 英国 加拿大 澳大利亚 西班牙 奥地利和瑞士的20位知名专家组成的ITP国际工作组 该工作组于2007年10月在意大利的维琴察 Vincenza 举行了为期两天的共识会议 工作报告于2007第49届ASH期间正式成文 并发表于 Blood200912 113 11 2386 93 8 Standardizationofterminology definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren reportfromaninternationalworkinggroup Blood2009 March12 113 11 2386 93 9 ITP国际工作组报告 ITP命名 建议使用 immune 免疫性 以强调本病由免疫介导而发病 避免使用 idiopathic 特发性 purpura 紫癜 一词认为不合适 因为许多患者仅有血小板减少 并无出血体征 ITP 的缩写仍然保留 但它代表的是 immunethrombocytopenia 免疫性血小板减少症 10 ITP国际工作组报告 ITP定义 将血小板减少的阈值标准定为PLT 100 109 L 过去欧美均为 150 109 L 其依据有以下三点 1 前瞻性队列研究显示 血小板介于 100 150 109 L无其他疾病者10年内发生严重血小板减少 持续小于100 109 L 概率仅为6 9 2 有色人种健康人血小板常介于 100 150 109 L 3 新阈值可避免纳入多数欧美妊娠相关血小板减少妇女 11 ITP国际工作组报告 ITP病因分类 原发性ITP 是一种自身免疫性疾病 以没有原因的单纯性血小板减少为特征 原发性ITP的诊断仍为排除性诊断 继发性ITP 是指除了原发性ITP以外的所有形式的免疫介导的血小板减少症 在诊断继发性ITP时 应在括号内说明原因 比如 继发性ITP 药物诱导的 继发性ITP 狼疮相关性 继发性ITP HIV相关性 12 ITP国际工作组报告 继发性ITP 胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜 输血后紫癜等保留原命名如要诊断继发性ITP 幽门螺杆菌相关性 必须要证明清除细菌后ITP缓解方能诊断对于药物诱导的ITP 如确定药物 须明确 比如 继发性ITP 奎宁诱导的 如果没有其他证据支持SLE或APS ITP患者ANA和 或aPL阳性不能诊断为继发性 13 ITP国际工作组报告 ITP的分期 新诊断的ITP 指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者持续性ITP 指诊断后3 12个月血小板持续减少的所有患者 包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者慢性ITP 指血小板减少持续超过12个月的所有患者 14 ITP国际工作组报告 ITP的分期 重症ITP 在就诊时存在需要治疗的出血症状或者发生了新的出血症状 需要用其他提高血小板的药物治疗或者需要增加现有治疗的药物剂量难治性ITP 指满足以下所有三个条件的患者 脾切除无效或复发 需要治疗以降低出血风险 除外其他引起血小板减少症的原因 确诊为原发性ITP 15 ITP国际工作组报告 ITP的疗效评价 完全反应 CR 治疗后血小板数 100 109 L且没有出血有效 R 治疗后血小板数 30 109 L并且至少比基础血小板数增加两倍 且没有出血无效 NR 治疗后血小板数 30 109 L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血复发 有以下情况之一者 若患者原来为CR 当血小板数低于100 109 L或出血 若患者原来为R 当血小板数低于30 109 L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血 16 ITP国际工作组报告 ITP的疗效评价 糖皮质激素依赖 指患者需要继续或反复给予糖皮质激素至少2个月 以维持血小板数在30 109 L以上和 或以避免出血治疗起效时间 指从开始治疗到达到CR或R的时间 并建议在定义CR或R时 应至少检测两次 其间至少间隔7天 在定义NR或复发时 应至少检测两次 其间至少间隔1天 17 内容提要 ITP命名 诊断 分型国际工作组报告 ITP治疗进展 ITP诊断治疗中国专家共识 18 新型TPO受体激动剂治疗ITP 19 Houetal BrJHaematol1998 101 420 4 20 21 rhTPO治疗ITP多中心随机对照试验总结 22 试验方案流程图 23 治疗14天内 第1阶段 有效率 24 达那唑治疗14天后无效者加用rhTPO 提示 达那唑14天治疗无效情况下rhTPO治疗是有效的 且有效率与第1阶段rhTPO治疗相近 25 总结 在给药14天内 rhTPO1 0 g kg d 皮下注射 可明显升高ITP患者的血小板计数 显效率 总有效率明显高于对照组 达到有效标准的时间明显短于对照组 达那唑治疗14天无效的患者 rhTPO依然有效 rhTPO治疗对Hb WBC 肝肾功能和凝血功能无明显影响 个别患者可出现轻微嗜睡 头晕 过敏样反应 乏力及注射部位疼痛等不良反应 此次试验再次证实了rhTPO是治疗成人慢性难治性ITP的安全 有效药物 26 Rituximab治疗ITP 27 Rituximab 地塞米松Vs单用地塞米松治疗ITP的前瞻性随机研究长期随访和最终分析结果 FrancescoZaja etal ItalyASH2008 28 Materialandmethods 随机分组 armA 口服Dex40mg d d1 4 armB 口服Dex40mg d d1 4 rituximab375mg m2iv d7 14 21 28 armA患者中疗效未能持续者 从d30至6个月末PLT 20 109 L 可接受挽救治疗 方案同armB Dex rituximab 29 Table1ITT和PP两种统计学方法计算的有效率 30 Conclusion Dex rituximab可提高疗效 安全性好具体表现为延长疗效持续时间 降低复发率部分患者长期无复发生存 提示可能有治愈潜能该治疗不失为切脾前特别是不适合手术者的治疗选择 31 大剂量甲基强的松治疗ITP 32 传统剂量甲基强的松Vs大剂量甲基强的松治疗ITP BilqirO etal TransfusApherSci2011 44 3 239 42 33 研究对象成年ITP患者 首次诊断后接受其他药物治疗 选取对治疗无反应 激素依赖 血小板计数很低或者血小板计数高于30 000 L但发生出血的患者进行研究 共50例患者 Materialandmethods BilqirO etal TransfusApherSci2011 44 3 239 42 34 Materialandmethods 随机分组 armA 30例 口服methylprednisolone1mg kg d armB 20例 口服methylprednisolone30mg kg d d1 3 20mg kg d d4 7 10mg kg d 至治疗结束 BilqirO etal TransfusApherSci2011 44 3 239 42 35 Conclusion BilqirO etal TransfusApherSci2011 44 3 239 42 highdosesteroid HDS 组的疾病持续时间显著短于conventionaldosesteroid CDS 组 2 2 3vs 4 3 8years p 0009 两组间患者诊断时发生的临床症状无明显差异 p 0 05 治疗第3 5 7天时 HDS组血小板计数的增加量显著高于CDS组 p 0 05 HDS可缩短患者住院时间 降低威胁患者生命的血小板计数减低的发生率 36 两组间的副反应发生率无显著差异 BilqirO etal TransfusApherSci2011 44 3 239 42 Conclusion 37 静脉免疫球蛋白Vs大剂量甲基强的松治疗ITP的随机多中心临床试验 GodeauB etal Lancet2002 359 9300 23 9 38 入组标准 IVIg intravenousimmunoglobulin HDMP high dosemethylprednisolone pred prednisone BilqirO etal TransfusApherSci2011 44 3 239 42 39 短期和长期预后 HDMP high dosemethylprednisolone IVIg intravenousimmunoglobulin pred prednisone NA notavailable Dataaremedian IQR forcontinuousvariablesandnumberofpatients fordiscretevariables unlessotherwisestated Testforinteractionbetweenthetworandomisationprocedures basedongeneralisedlinearmodellingwithF testlogisticmodelorCox smodelwithlikehoodratiotest ComparisonofoutcomebetweenIVIg predandHDMP pred ie effectofrandomisationAinthesubsetofpatientswhoreceivedpredafterrandomisationB basedonnon parametricWilcoxon sranksumtestorFisher sexacttest Plateletcount EstimatedbytheKaplan Meiermethod 95 CI BilqirO etal TransfusApherSci2011 44 3 239 42 40 随机分组A中 静脉使用大剂量甲基强的松治疗患者血小板计数超过50 x109 L和20 x109 L的天数显著短于静脉使用免疫球蛋白的患者 而第1天和第21天最高血小板计数的分布 更换治疗方案的人数和第21天血小板计数分布均无显著差异 短期预后比较 HDMP high dosemethylprednisolone IVIg intravenousimmunoglobulin Pred prednisone Dataaremedian IQR forcontinuousvariablesandnumberofpatients fordiscretevariables BasedonFtest withgeneralisedlinearmodelincorporatingbothtreatmenteffectsandinteractiontermbetweenrandomisations GodeauB etal Lancet2002 359 9300 23 9 41 在进行B分组前 第2 5天静脉使用大剂量甲基强的松组的平均血小板计数显著低于静脉使用免疫球蛋白组 随机分组A中第2 5天的治疗反应 HDMP high dosemethylprednisolone IVIg intravenousimmunoglobulin Dataaremedian IQR ornumberofresponders BasedonFtestbyrepeatedmeasuresanalysisofvariancethatincorporatedinteractionbetweentimeandtreatmenteffectonmeanplateletcountoronpercentageofresponders afterangulartransformation BilqirO etal TransfusApherSci2011 44 3 239 42 42 HDMP high dosemethylprednisolone IVIg intravenousimmunoglobulin Pred prednisone Non parametricKaplan Meierestimateswerecalculated withpbasedonlikelihoodratiotestonthebasisofCox smodelincorporatingbothrandomisationeffectsandinteractionterm 入组后改变治疗方案的时间 上图 A组 下图 B组 BilqirO etal TransfusApherSci2011 44 3 239 42 43 HDMP high dosemethylprednisolone IVIg intravenousimmunoglobulin Pred prednisone NA notavailable Dataarenumber fordiscretevariablesamdmedian 95 CI forcensoredvariables Plateletcount Failurewasdefinedasanytreatmentchangewhateverthedateorasaplateletcount50109 Lbetweenday21andmonth12 MediantimetofailurewasestimatedbytheKaplan Meiermethod with95 CIcalculatedfromthe95 boundsoftheKaplan MeiercurveobtainedbyapplyingtheGreenwoodformulaofvariance pvalueswerecalculatedbyregressionmodels eithergeneralisedlinearmodelafterarcsinustransformationorCox smodel incorporatingrandomisationAandBeffectsandinteractionterm 长期预后比较 四组患者的治疗后缓解率无显著差异 p 0 58 BilqirO etal TransfusApherSci2011 44 3 239 42 44 内容提要 ITP命名 诊断 分型国际工作组报告 ITP治疗进展 ITP诊断治疗中国专家共识 45 ITP诊断治疗专家共识 2012年版 ITP的定义 国际ITP工作组新近提出将ITP定义为免疫性血小板减少 immunethrombocytopenia 以凸显其免疫发病机制 并以原发免疫性血小板减少 原发性ITP 取代特发性血小板减少性紫癜 idiopathicthrombocytopenicpurpura ITP 的建议 46 1 至少2次化验血小板计数减少 血细胞形态无异常 2 脾脏一般不增大 3 骨髓检查 巨核细胞数增多或正常 有成熟障碍 4 须排除其它继发性血小板减少症 如 如自身免疫性疾病 甲状腺疾病 药物诱导的血小板减少 同种免疫性血小板减少 淋巴系统增殖性疾病 骨髓增生异常 再生障碍性贫血 AA 和骨髓增生异常综合征 MDS 恶性血液病 慢性肝病脾功能亢进 血小板消耗性减少 妊娠血小板减少 感染等所致的继发性血小板减少 假性血小板减少以及先天性血小板减少等 ITP诊断治疗专家共识 2012年版 ITP的诊断 47 5 诊断ITP的特殊实验室检查 1 血小板膜抗原特异性自身抗体检测 MAIPA Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay 法检测抗原特异性自身抗体的特异性高 可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少 有助于ITP的诊断 主要应用于下述情况 骨髓衰竭合并免疫性血小板减少 一线及二线治疗无效的ITP患者 药物性血小板减少及罕见的复杂疾病 如单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症 血小板抗体的检测不能鉴别原发与继发性免疫性血小板减少症 实验方法尚待标准化 ITP诊断治疗专家共识 2012年版 ITP的诊断 48 2 血小板生成素 TPO 不作为ITP的常规检测 可以鉴别血小板生成减少 TPO水平升高 和血小板破坏增加 TPO正常 有助于ITP与不典型AA或低增生性MDS的鉴别 3 幽门螺杆菌检测 HIV HCV ITP诊断治疗专家共识 2012年版 ITP