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现代医学发展的趋势及其应对 陈琪2010年12月 1 一 百年医学发展回顾 二 对于现代医学发展的思考 三 转化医学及其发展思路 四 合格研究生的基本素质 2 现代医学发展史上的几个重要事件 第六百零六次实验 1909年德国科学家埃尔利希和日本秦佐八郎带领他们的助手开始了夜以继日的探索 终于发现了 606 药物 氨基二氧偶胂苯不仅能杀死锥虫 还对梅毒螺旋体有效 而且不产生对人体致命的疾病 3 现代医学发展史上的几个重要事件 磺胺的诞生 德国医生多马克在经过无数次的失败以后 于1932年合成了一种名为 百浪多息 的红色染料 接着又在此基础上进行了化学结构的改造 终于在1935年制成了一种白色粉末 磺胺 并在当年获得诺贝尔生理学和医学奖 4 现代医学发展史上的几个重要事件 现代医学史上最有价值的贡献 1928年英国的弗莱明在自己培养的 葡萄菌 皿中 发现青霉素 1941年弗洛里和钱恩将青霉素用于临床 用青霉素挽救了无数伤员的生命 成为许多细菌染性疾病的 克星 青霉素的问世扭转了人和细菌大战的局势 青霉素被称为现代医学史上最有价值的贡献 5 现代医学发展史上的几个重要事件 痨病无药可医吗 1944年1月 美国科学家瓦克斯曼从1万多份标本中发现了一株能对抗结核杆菌的霉菌 并从中制备出了链霉素 打破了 痨病无药可医 的神话 6 现代医学发展史上的几个重要事件 DNA中的启示 对DNA双螺旋结构的发现做出重大贡献的科学家有四位 这四位科学家中的沃森毕业于生物专业 克里克和威尔金斯毕业于物理专业 而富兰克林则毕业于化学专业 他们在既合作又竞争中为双螺旋结构的发现做出了各自的贡献 7 现代医学发展史上的几个重要事件 黄禹锡事件 在21世纪之初举世瞩目的干细胞研究竞赛中 韩国科学家黄禹锡在世界上最先宣布成功地开展人类治疗性克隆 并分别于04年3月和05年3月在Science上连续发表两篇论文 调查组最终认定 黄禹锡课题组宣称研制成功的两株人胚胎干细胞直接取自于人胚胎 并非通过治疗性克隆所产生 8 对于百年医学发展的思考 20世纪是生物医学发展的辉煌时期 发展趋势表现为 医学研究的层次正向微观和宏观深入发展 分子医学和系统医学的发展齐头并进 在学科体系上 学科分立和学科之间的交叉融合反复发生 但整合医学的趋势更加明显 医学研究的方式更多强调分工 协同攻关 单兵作战的方式则日渐落伍 20世纪不仅医学技术取得了的巨大进步 卫生服务系统和医疗保障制度也广泛建立和发展 9 对于百年医学发展的思考 百年现代医学发展的启示 整合医学的兴盛与发展科学发展愈来愈依靠学科间交叉融合 将一个学科发展成熟的知识 技术和方法应用到另一学科的前沿 能够产生重大的创新成果 循证医学的广泛应用重大的科学发现不会孤立出现 新的技术 方法和药物的推广应用必须经过科学的验证 科学研究的诚信合作竞争科学竞争日趋激烈 科学工作者既要敢于竞争 还要诚信为本 更要善于合作 10 对于百年医学发展的思考 科学研究的基本要素 科学问题研究系统技术方法 11 对于百年医学发展的思考 21世纪人类面临的严峻挑战 心脑血管病 恶性肿瘤及病毒感染仍是目前威胁人类的主要疾病 人类疾病谱的改变 多因素致病的危险性急剧增加 与社会环境密切相关的公害病 与人类行为有关的心因性疾病 都是医学必须解决的重大课题 临床经济学对临床实践提出了新的要求 12 The10leadingcausesofdeathintheUS 13 Worldhealthstatistics2008 14 对于百年医学发展的思考 21世纪人类面临的严峻挑战 心脑血管病 恶性肿瘤及病毒感染仍是目前威胁人类的主要疾病 人类疾病谱的改变 多因素致病的危险性急剧增加 与社会环境密切相关的公害病 与人类行为有关的心因性疾病 都是医学必须解决的重大课题 临床经济学对临床实践提出了新的要求 15 对于百年医学发展的思考 仅仅依靠增加研发经费投入 并不能从根本上解决问题 1971年至今美国用于肿瘤防治方面的研究经费多达2000亿美元 收获 了156万篇与肿瘤相关的研究论文 其中80 的文章研究使用的是小鼠 果蝇和线虫 值得注意的是 如此大量的研究成果并没能真正推动肿瘤防治的进步 最近30年里 癌症死亡率没有发生根本性的变化 医学研究远比任何一种生命科学研究来得复杂 人的很多生命现象和生命过程不可能完全在实验室被设计出来或重复出来 16 对于百年医学发展的思考 单纯开展临床研究 也不能保证获得成功 1990 2003年间在国际权威刊物上发表的49篇高引用率文章中 45篇声称疾病的干预方法有效 但被以后的研究否定的有7篇 最初疗效被夸大的有7篇 近年来对R D的重视及投入不断增多 但新医学的产出却明显下降 17 2000 2009年美国FDA新增药物统计数据年份00010203040506070809呼吸系统8423410322总数98958939271528565111 对于百年医学发展的思考 18 对于百年医学发展的思考 仅仅依靠动物试验 试管分析以及早期临床验证的结果并不能保证临床应用的成功 重要的是要能根据病人的情况对新的化合物和装置的有效性和安全性进行可靠地预测 因此 未来医学研究的主要着力点应转向基础与临床的紧密结合 整合医学 把解决临床问题作为研究的出发点和最终目标 循证医学 19 转化医学 转化医学 TranslationalMedicine 要求在从事基础科学发现的研究者和了解病人需求的医生之间建立起有效的联系 将基础研究的成果向最有效和最合适的疾病诊断 治疗和预防方面转化 实现 从实验台到病床 BtoB 的一种连续过程 20 转化医学 如何验证假说 21 转化医学 实施转化医学的措施及障碍分析 学术界 更多的医学研究将在各种不同的层面上进行 临床验证需要更多的资源 文印工作及耐心 公共认可方面的回报会更小 如论文和影响因子 存在科学 财政 伦理 管理 法律以及实践等方面的问题 企业界 早在转化概念提出之前 临床前研究和临床研究就已在常规进行中 目前的主要问题是经济利益与发现新药付出的代价并不吻合 导致机会的窗口变窄 因此有时需要平行的 相互独立的 看上去像是学术性的由研究者发起的临床验证以加强转化 22 例证之一 23 例证之二 24 例证之二 25 例证之三 26 例证之三 27 InitiatingEventsintheDevelopmentofaFattyStreakLesion 28 LesionProgression 29 PlaqueRuptureandThrombosis 30 MacrophageapoptosisinAS ITabasNat Rev Immunol 2010 10 36 31 Scavengerreceptorfamilymembers KJ Mooreetal Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006 26 1702 32 TargeteddisruptionoftheMSR AgeneinmiceresultsinareductioninthesizeofatheroscleroticlesionsinananimaldeficientinapolipoproteinE H Suzukietal Nature1997 386 292 ThelesionareawasreducedintheproximalaortaandtheentireaortaenfaceofmicedeficientforboththeSR AI IIandtheLDLreceptorcomparedwithSR AI II LDLR mice VR Babaevetal Aretrioscl Therom Vas 2000 20 2593 Theextentofatherosclerosiswasreducedbymacrophage specificoverexpressionofSR AinLDLR mice SC Whitmanetal J Lipid Res 2002 43 1201 CD36 Apoe andMSR1 Apoe miceshowedincreaseinaorticsinuslesionareas KJ Mooreetal J Clin Invest 2005 115 2192 AbsenceofSR Awas32 decreaseonlyinlesioninfemalemice ThecombinedabsenceofCD36andSRAprovidednofurtherprotectionineithergender S Kuchibhotlaetal Cardiovasc Res 2008 78 185 33 Question WhatisthemechanismofSR Aregulatingmacrophagefunction 34 Membrane Thecytoplasmicdomainisresponsiblefortheinternalizationofthereceptor ligandcomplexintocell 35 SR A Afterthecytoplasmicdomainwasdeleted theinternalizationofSR Awasinhibitedby83 XX Guanetal Acta Bioch Bioph Sin 2001 33 142YM FengJ Nanosci Nanotech 2005 5 1273 36 SR A胞浆域中LL3132结构是介导受体内移的关键基序 Y Chenetal ArteriosclerThrombVascBiol 2006 26 1317 1322 37 Murine Rabbit Bovine Human ThereportedmotifsintheCSR AaredifferentfromthosecommonsortingmotifssuchasNPXY YXX DE XXXL LI orDXXLL ThisfactimpliesthatothernovelmechanismswouldfunctionintheSR A mediatedlipiduptake ChenYY etal ArteriosclerThrombVascBiol 2006 26 1317FongLG etal JBiolChem 1999 274 36808KosswigN etal JBiolChem 2003 278 34219 38 IREa ATF6 PERK ER JNK GRP78 SR A PAK InternalizationofacLDLandfoamcellformation GRP78 acLDL GRP78 Membrane SR A Signalpathway GRP78regulatesSR A mediatedinternalizationofmodifiedLDLintomacrophage BenJetal JMolCellCardiol 2009 47 646 39 JNK SR A PAK InternalizationofacLDLandfoamcellformation acLDL GRP78 Membrane SR A BindingofH11peptidetotheCSR AinhibitstheinternalizationofSR A H11peptide WangXetal BBA MolCellBiolL 2009 1791 76 40 Caveolaeendocyticpathwayisrequiredforfucoidan inducedmacrophageapoptosis ZhuXDetal Unpublisheddata 41 转化医学 如何发展转化医学 转化医学不能仅仅是时髦的新术语 更需要有自己的科学内涵 在学术界 尚缺乏将新发现系统地按照转化医学的要求应用到人 在企业界 要更好地开展转化医学尚需得到更好的方法和工具方面的支持 42 转化医学 促进转化过程的方法和工具 生物标记物 权重80 90 是转化过程中 从动物到人体 起关键作用的描述性和评估性指标 用于预测药物 装置以及程式的有效性和安全性 1 生物标记物 血清参数 如转氨酶 CRP 影像 斑块形态 肝脂肪等 组织切片等 2 替代物 为数不多 如LDL C 3 终点 死亡 心肌梗死等 43 转化医学 促进转化过程的方法和工具 生物标记物评价系统 决定首次量化生物标记物评价系统的因素 离体 在体 人类 动物 可行性 有效性 重复性 与疾病过程的联系 基础和临床的早期互动是建立有效的生物标记物的关键 生物统计学 处理来自表达分析 基因SNP分析或血清标记物等多种不同属性的数据以及小规模人群研究 灵敏的早期人群试验 微剂量技术应用 实验性研究型新药申报制度以及描述性研究 可能提出新的假说和新的靶标 均符合转化医学的宗旨 人类遗传学研究 在对临床前研究 尤其是动物模型的结果进行靶标确认时所需要标准化和精细化过程中的一强有力工具 44 转化医学 研究设计及计划制定 转化医学的研究设计和计划制定需要同时具备丰富的基础和临床研究经验 但掌握这样艺术的科学家目前还很难见到 因此 教育培养转化科学家是推广转化医学的中心议题 当务之急是要确定转化医学的基本需求 建立可重复的并被广泛应用的框架结构 新药研发过程中决定停止 进行的机制和非药类发明应该标准化 可重复并增加可靠性 而生物标记物效用的评估是其核心内容 建立灵敏的早期临床验证需要围绕发展和选择更好的生物标记物来进行 45 转化医学 实施转化医学的关键要素 树立 团队科学 的理念 搭建学科交叉的开放式高技术研究平台 保障经费供应 建立标准化的信息网络框架 培养新一代转化医学的科学家 在实际工作中 基础研究人员要重视和尊重临床知识 解决临床问题 临床专家要进入实验基地开展基础研究 转化医学实为从实验台到病床 再从病床到实验台的良性循环的 BtoB 模式的双向通道 46 小结 转化医学以改善病人健康为己任 是当今最重要的医学类新学科 转化医学不是纯粹意义上的应用学科 转化 的努力也不是从现在才开始 转化医学强调的是将基础研究的成果转化到临床应用 要求基础 临床和企业的科学家围绕共同的目标而努力 它不仅通过创新更多的诊断和治疗选择来帮助病人 还可以防止生物医学在经历几十年的不成功之后从萎缩走向湮灭 47 转化医学发展体系 以模式动物为基础的实验室研究 验证假说 以发展生物标记物为特征的临床研究 检验 提出假说 创新型转化医学科学家 实验动物基地 重点实验室 临床研究中心 法律 经济 管理 伦理 信息等支撑体系 48 坚持特色发展的道路 创建一流医科大学 学校发展的主要方向 心脑血管疾病的基础研究和临床应用 生殖医学 器官移植与再生医学 公共卫生与传染病控制 肿瘤研究 神经科学 49 依托高水平学科平台 提升整体办学实力 高技术平台 功能基因组学 蛋白质组学 干细胞 抗体工程 实验动物 3个国家重点学科和1个国家重点 培育 学科 12个省级重点学科以及一批部省级重点实验室 50 南京医科大学转化医学发展实施战略 基础医学发展战略 1 江苏省实验动物研究基地 2 新建公卫 药学楼 3 新建基础医学院科研楼 附属医院发展战略 1 新建附属方山医院 2 扩建三所附属医院 2 建设转化医学研究平台 转化医学实施战略 1 培养和引进具有转化意识和能力的新型科学家 2 以系统生物学为支撑的模式动物的广泛应用 3 循证医学的普及开展 4 基于药物遗传学的个体医学大发展 51 今后发展 江宁校区 实验动物基地位于江宁校区西部 占地面积50000m2 规划总建筑面积17782m2 包括基地共用实验平台和安全性评价中心 大小鼠屏障繁殖中心 大动物实验区和基因打靶中心四个部分 52 今后发展 江宁校区 公卫 药学楼位于江宁校区西侧 占地面积约25000m2 总建筑面积27528m2 共五层 建筑高度21 3米 其中药学楼建筑面积10476m2 公共卫生楼建筑面积16446m2 53 今后发展 江宁校区 体育馆位于江宁校区西北部运动场边 主教学区西侧 占地32066m2 建筑面积 14206m2 其中体育馆 8912m2 训练馆 5294m2 观众席3512个座位 其中固定座位2688座 活动座位824座 该馆为多功能体育馆 以球类训练 比赛 教学为主 兼容文艺 集会 展览和训练等功能 54 今后发展 江宁校区 医院的建设选址为龙眠大道和月华路 学三路 交界口的东南侧 占地约110亩 该项目的建设目标是 大专科小综合 的三甲医院 专科主要为康复医学 健康体检及美容等项目 同时 也开设一定数量的内 外 妇 儿科室以服务周边群众 附属方山医院用地规划 55 挑战极限 重塑自我 早日成为一名合格的科学家 科学精神和良知阅读与分析文献思考问题与建立观点动手能力计划与效率意识口头表达与思辩写作能力与同事共处及与他人交流 56 训练的意义 读研究生时做学问的方法 决定了将来科学生涯的基调 只有以正确的方式进行科学研究 才能感受到科学的乐趣 正确的训练 将使你更具竞争力 57 科研和兴趣 做自己喜欢的研究 为自己工作 不依赖导师 自我决定今后的命运 58 聪明 与一生成就没有必然联系 考试成绩和研究能力之间没有绝对联系勤奋和执着是取得成功的关键天才是百分之一的灵感 百分之九十九的汗水 爱迪生 59 科学研究的诚信integrityinscience 科学的潜规则 科学的进展依赖真实的数据和资料 相信科学家 不能容忍造假在科学领域基本上没有第二次机会 60 造假极其愚蠢 重要的造假总会被发现 不重要的假 不过是欺骗自己 失去的是他人的信任和自我尊重 一时没有好论文 以后还会有 一次造假得手 难免屡试不止 终将会被发现 一次论文造假 永远无法获得谅解 61 构思与选题 原有工作的延伸对当前重大科学问题提出自己见解 解决尚未澄清的问题 注意点 密切关注相关领域前沿发展以批判眼光评价文献 62 学会发现问题 提练课题时应该注意 significant interesting solvable 训练 在阅读文献时 质疑文章中所提出的问题 当听报告时 质疑报告人所提出的问题 撰写研究项目建议书 63 注意 人家没做过 你就要做 新 好 顶尖杂志上发表 最有意义 64 独立性 独立地思考和工作是科学家必备的基本素质远离导师 为自己留有一片空间 做自己的事 写自己的论文 亲近导师 与导师开展充分的讨论 让其总在思考科学问题 独立 无须交流独立 不要合作拥有良好的工作氛围是成功开展独立研究的关键 65 笨鸟先飞 尽早融入课题组 了解研究基础 熟悉实验方法 抓紧时间向师兄师姐请教和学习 与导师 师兄师姐建立联系 在他们毕业前掌握实验技术 了解你的课题组过去和现在的研究工作 66 阅读文献 了解有关研究进展 认真阅读课题组已发表的论文和研究生的毕业 论文 向师兄师姐了解课题组现在课题情况 阅读相关的综述 学习基本概念和研究的概况 精读几篇重要论文 了解最新进展 67 关于 冒险 风险常常与发现的重要性呈正比 然而并非总是如此 它取决于所研究的问题 风险 课题并不总是有风险 要敢于冒险 勇于探索 绝大多数情况下实验总是会有结果的 为保险起见 至少同时设计两个课题 68 注意的问题 树立自信 自己就是这一课