肾脏病领域的研究进展杭州胡昭PPT课件.pptx

2016年肾脏病领域研究进展 山东大学齐鲁医院肾脏科胡昭 2020 3 21 1 2016年肾脏病领域进展 1 我国慢性肾脏病的流行趋势发生改变糖尿病是导致全球终末期肾病的主要原因 而在发展中国家 导致终末期肾病的主要原因是肾小球肾炎 近期 我国研究人员在 NEJM 期刊发表文章称 随着糖尿病发生率的增加 糖尿病已成为我国慢性肾脏病的主要原因 其流行率高于肾小球肾炎导致的慢性肾脏病 2020 3 21 2 2016年肾脏病领域进展 2020 3 21 3 2016年肾脏病领域进展 北京大学第一医院的张路霞主任及其团队对我国住院患者和一般人群进行了跟踪随访 旨在明确糖尿病导致的慢性肾脏病或肾小球肾炎导致的慢性肾脏病的发展趋势 该研究共纳入2010 2015年间入住3甲医院的3530万患者 采用疾病和有关健康问题的国际统计分类 ICD 10 选取糖尿病肾病和肾小球肾炎慢性肾脏病患者 对2009 2010年间具有代表性的47204例患者进行一般人群随访 根据患者病史和实验室检查结果将慢性肾脏病分为糖尿病肾病和肾小球肾炎 2020 3 21 4 2016年肾脏病领域进展 2010年 糖尿病肾病住院患者百分比低于肾小球肾炎慢性肾脏病 0 82 vs1 01 2011年以来 糖尿病肾病住院患者百分比高于肾小球肾炎慢性肾脏病 且两者差距逐年增加 2015年 糖尿病肾病和肾小球肾炎慢性肾脏病住院人数百分比分别为1 10 和0 75 2020 3 21 5 2016年肾脏病领域进展 2010年和2015年 城镇地区糖尿病肾病住院患者百分比高于肾小球肾炎慢性肾脏病 且2015年两者差距大于2010年 2010年 1 02 vs0 84 2015年 1 55 vs0 72 然而 同一时期农村地区住院患者主要以肾小球肾炎慢性肾脏病为主 糖尿病肾病患者百分比低于肾小球肾炎慢性肾脏病 但两者差距在2015年时有所减小 2010年 0 68 vs1 51 2015年 0 76 vs0 95 2020 3 21 6 2016年肾脏病领域进展 一般人群中 糖尿病肾病百分比高于肾小球肾炎慢性肾脏病 1 23 vs0 91 根据居住地进行分层后发现 无论是在城镇还是在农村 糖尿病肾病的流行率均高于肾小球肾炎慢性肾脏病 但农村地区两者之间的差距低于城镇地区 城镇地区1 76 95 置信区间 CI 1 61 1 93 vs0 84 95 CI 0 73 0 96 农村地区1 32 95 CI 1 17 1 47 vs0 89 95 CI 0 77 1 02 该研究中约21 3 的糖尿病患者合并慢性肾脏病 2020 3 21 7 2016年肾脏病领域进展 2 空气污染增加肾脏病风险空气污染已然成为我国诸多城市面临的严重问题 不仅可损害呼吸系统还可损害心血管 今年6月份 南方医科大学的侯凡凡院士在 JASN 期刊发表研究称 长期暴露于PM2 5的环境中还可增加膜性肾病风险 2020 3 21 8 2016年肾脏病领域进展 为了探讨空气颗粒物对肾脏健康的影响 来自南方医科大学的侯凡凡院士研究小组对国内282个城市的938家医院的71151例患者肾活检结果进行了分析 随访时间11年 结果发现 年龄 地区标准化后 IgA肾病发病率增加28 1 膜性肾病发病率增加23 4 膜性肾病 可导致肾功能衰竭 的校正比值比平均每年增加13 其他主要肾脏疾病风险基本不变 2020 3 21 9 2016年肾脏病领域进展 细颗粒物 颗粒物直径 2 5 m PM2 5 含量浓度高的空气污染地区 膜性肾病发病率最高 研究者称 该研究的主要发现是 过去十年中国膜性肾病的发病率增加了一倍 发病率增加与空气细颗粒物污染区域分布密切相关 2020 3 21 10 2016年肾脏病领域进展 2020 3 21 11 2016年肾脏病领域进展 3 质子泵抑制剂可增加肾脏疾病风险质子泵抑制剂 PPIs 是临床常用药 JAMAInternalMedicine 期刊发表的最新研究报道 服用质子泵抑制剂的患者 发生肾脏病事件的风险比约为1 45 质子泵抑制剂与慢性肾脏疾病的风险增加相关 可诱发慢性肾功能不全 2020 3 21 12 2016年肾脏病领域进展 质子泵抑制剂 PPIs 与慢性肾脏疾病的风险增加有关 CKD 广泛使用的药物可能是CKD患病的原因 从已知CKD危险因素如糖尿病和高血压看 CKD患病速度比预期上升的快 在社区动脉粥样硬化风险 ARIC 的研究中 研究人员在10 482例受试者中比较了服用PPIs和未服用PPIs患者中CKD的发病比率 患者随访中位数为13 9年 在宾夕法尼亚的Geisinger健康系统的248 751受试者的数据 随访中位数为6 2年 2020 3 21 13 2016年肾脏病领域进展 ARIC的研究结论 基线PPI使用者与基线非使用者相比患有CKD的危险比 HR 为1 50 Geisinger健康系统队列结论 基线PPI使用者CKD的10年绝对风险为15 6 未服用者为13 9 2020 3 21 14 2016年肾脏病领域进展 新西兰国家卫生和药品配送的数据 2005年1月至2009年8月服用质子泵抑制剂患者的病例资料 进行严格的数据筛选和统计分析 结果发现 质子泵抑制剂会增加急性间质性肾炎的风险 根据入组日期前服用质子泵抑制剂的时间将患者分为三组 目前服药者 近期服药者 既往服药者 结果 目前服用质子泵抑制比既往服用患急性间质性肾炎的风险大 2020 3 21 15 2016年肾脏病领域进展 PPI其致病机制尚不清楚 多数学者认为与免疫有关 药物及其代谢产物可作为半抗原 与肾小管基底膜正常成分结合形成一种完全抗原 或沉积在肾间质内作为一种触发抗原 直接对抗该抗原而诱导免疫反应 2020 3 21 16 2016年肾脏病领域进展 4 二甲双胍可安全用于CKD患者二甲双胍因可增加肾功能不全者乳酸性酸中毒 血乳酸水平升高 可危及生命 风险 一直以来肾功能不全者都禁止使用二甲双胍 2016年4月和10月 FDA和欧盟相继更新二甲双胍药品标签 扩大二甲双胍适应证 宣布其可安全用于轻 中度肾功能损伤患者 中度肾损伤定义GFR30 59mL min 2020 3 21 17 2016年肾脏病领域进展 用药建议 1 服用二甲双胍前应检测患者估计肾小球滤过率 eGFR 2 eGFR 30ml minute 1 73m2 禁止使用二甲双胍 3 eGFR30 45ml minute 1 73m2者避免使用二甲双胍 2020 3 21 18 2016年肾脏病领域进展 用药建议 4 服用二甲双胍者 至少每年检测一次eGFR 肾损害风险增加者 如老人 应增加检测次数 5 服用二甲双胍后eGFR低于45ml minute 1 73m2者 应评估继续治疗的好处和风险 eGFR低于30ml minute 1 73m2者应停药 6 eGFR30 60ml minute 1 73m2 有肝病史 酒精中毒史 或心脏衰竭史 需进行碘造影者或动脉碘化造影者 碘造影前应停止服用二甲双胍 造影后应重新评估48小时eGFR 肾功能稳定后再开始服用二甲双胍 2020 3 21 19 2016年肾脏病领域进展 5 肾性贫血新型治疗药 RoxadustatRoxadustat FG 4592 是一种新型的口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂 可刺激红细胞生成 调节铁代谢 降低铁调素 研究表明 Roxadustat治疗16周后 患者铁调素水平降低16 9 P 0 004 网织红细胞血红蛋白含量无变化 血红蛋白平均增加 SD 1 83 0 09 g dl P 0 001 治疗8周后 总胆固醇水平平均下降 SD 26 30 mg dl P 0 001 独立于他汀类药物或其他降脂药 耐受性良好 无药物相关性严重不良事件报道 2020 3 21 20 2016年肾脏病领域进展 探讨了Roxadustat治疗非透析慢性肾脏病 CKD 的安全性 有效性 最佳剂量以及给药频率 结果表明 Roxadustat可有效治疗CKD 该研究共纳入145例血红蛋白 10 5g dl的非透析CKD患者 随机分成6组 每组约24人 每位患者的初始剂量 体重分层和用量固定 和给药频率 2 3次 周 均不同 维持治疗期间给予Roxadustat1 3次 周 治疗时间为16周或24周 禁止静脉补铁 2020 3 21 21 2016年肾脏病领域进展 主要终点是血红蛋白相比基线增加 1 0g dl的患者比例以及第17周 治疗时间16周 血红蛋白 11 0g dl的患者比例 次要终点包括血红蛋白相比基线的平均变化 铁利用率 和血脂 根据不良事件的发生频率 严重程度评估该药的安全性 结果发现 145名受试者中有效人数143人 92 的患者获得血红蛋白应答 初始剂量较大的患者出现血红蛋白应答的时间早于初始计量较低的患者 Roxadustat引起的血红蛋白增加独立于基线C反应蛋白水平和铁饱和度 2020 3 21 22 2016年肾脏病领域进展 治疗16周后 铁调素水平降低16 9 P 0 004 网织红细胞血红蛋白含量无变化 血红蛋白平均增加 SD 1 83 0 09 g dl P 0 001 治疗8周后 总胆固醇水平平均下降 SD 26 30 mg dl P 0 001 独立于他汀类药物或其他降脂药 无药物相关性严重不良事件报道 非透析CKD贫血患者 服用不同的Roxadustat初始剂量均耐受性良好 血清铁调素水平降低 纠正贫血 纠正贫血后 服用Roxadustat可维持血红蛋白水平无需静脉补铁 2020 3 21 23 2016年肾脏病领域进展 6 慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进新型治疗药慢性肾脏病患者常合并继发性甲状旁腺功能亢进 但尚无安全有效的治疗药 今年6月 FDA批准Calcifediol Rayaldee 用于治疗慢性肾脏病 CKD 3 4期维生素D缺乏 血清总25 羟维生素D水平 30ng mL 相关的成人继发性甲状旁腺功能亢进 SHPT 是首个获得FDA批准用于该指证的药物 2020 3 21 24 2016年肾脏病领域进展 Calcifediol Rayaldee 已获FDA批准用于治疗慢性肾脏病 CKD 3 4期维生素D缺乏 血清总25 羟维生素D水平 30ng mL 相关的成人继发性甲状旁腺功能亢进 SHPT 是首个获得FDA批准用于该指证的药物 Calcifediol是一种经配制而成的含有30 g药物的缓释胶囊激素原 可升高血清总25 羟维生素D水平 降低甲状旁腺激素 PTH 水平 CKD5期或透析治疗的终末期肾病患者不适宜使用 2020 3 21 25 2016年肾脏病领域进展 7 保护肾功能的新方法 尿酸在过去数年里 多项研究表明 尿酸在慢性肾脏病 CKD 发展过程中发挥重要作用 但降低尿酸是否可作为长期肾脏保护的新方法一直备受争议 2016年美国风湿病学会年会 ACR ARHP 发布最新研究成果称 慢性肾脏病患者控制血尿酸水平 6mg dl可显著改善eGFR 继而改善肾功能 防止肾衰竭 降低死亡率 2020 3 21 26 2016年肾脏病领域进展 回顾性队列研究 2008年 2014年 共纳入12 751名血尿酸水平 7mg dl的患者 接受降尿酸治疗者2 690例 未接受降尿酸治疗者10 061例 研究终点 eGFR相比基线水平降低30 或升高30 结果表明 降尿酸治疗组42 的患者血尿酸水平达到控制目标值 而达到目标水平的患者中eGFR升高30 者高达17 1 未达到目标水平的患者eGRF升高30 者仅占10 4 2020 3 21 27 2016年肾脏病领域进展 CKD2期 3期 4期患者eGFR升高30 的患者比分别为 7 1 19 9 和30 CKD3 4期对降尿酸治疗改善肾功能的影响最为明显 研究结果表明 慢性肾脏病患者控制血尿酸水平 6mg dl可显著改善eGFR 继而改善肾功能 防止肾衰竭 降低死亡率 研究者总结 CKD患者无论是否患有痛风 都应监测尿酸水平 血尿酸水平显著升高和中度肾衰竭患者 辅以降尿酸治疗 有助于稳定或改善肾功能 2020 3 21 28 2016年肾脏病领域进展 8 降糖药既可降低肾脏病风险 亦可增加肾脏病风险近年来 不断有研究报道 降糖药可降低肾脏病风险 但应用降糖药保护肾功能的同时应警惕其他风险 2016年6月 FDA发布一则药品安全通讯 修改SGLT2抑制剂卡格列净 Invokana Invokamet 和达格列净 Farxiga XigduoXR 标签警告内容 新增急性肾损伤以及如何最大限度降低肾损伤风险的信息 建议在服用两种药物之前 医护人员应评估患者肾功能 服药期间应监测患者肾功能 若患者出现急性肾损伤 应立即停药并给予治疗 2020 3 21 29 2016年肾脏病领域进展 据FDA发布的新闻报道 自2013年3月 2015年10月间 已收到101例Invokana Invokamet 卡格列净 杨森制药 和Farxiga XigduoXR 达格列净 施贵宝 阿斯利康 相关性急性肾损伤报道 部分患者需要住院和透析治疗 该药品安全通讯建议医护人员 在给患者开具canagliflozin或dapagliflozin处方前 应全面考虑增加急性肾损伤的风险因素 包括 血容量降低 慢性肾功能不全 充血性心力衰竭 服用利尿剂 ACE抑制剂 血管紧张素受体阻滞剂和非甾体抗炎药等药物 FDA建议 出现急性肾损伤症状 尿量减少 下肢肿胀 的患者应及时就医 经专业医务人员指导后方可停药 2020 3 21 30 2016年肾脏病领域进展 恩格列净能减缓2型糖尿病患者的肾病进展美国糖尿病协会科学年会上公布了EMPA REGOUTCOME最新研究数据 与安慰剂相比 SGLT2抑制剂恩格列净能减缓肾脏疾病进展 减少临床相关的肾脏事件 研究者对估计肾小球滤过率30 59mL min 1 73m2的亚组数据进行分析 恩格列净组和安慰剂组 肾脏结局包括肾病事件或肾病恶化 进展为大量蛋白尿 肌酐水平增倍 开始肾替代治疗或因肾脏疾病死亡 和蛋白尿 2020 3 21 31 2016年肾脏病领域进展 恩格列净组与安慰剂组相比 肾病事件或肾病恶化发生率为12 7 vs 18 8 HR 0 61 95 CI 0 53 0 70 P 0 001 肾病复合终点事件或恶化及心血管死亡更低 HR 0 61 95 CI 0 55 0 69 P 0 001 进展为蛋白尿发生率为11 2 vs 16 2 RRR 38 肌酐加倍发生率为1 5 vs 2 6 RRR 44 开始肾脏替代治疗发生率为0 3 vs 0 6 RRR 55 蛋白尿发生率无差异 2020 3 21 32 2016年肾脏病领域进展 校正eGFR 尿白蛋白 肌酐比值 性别 年龄 种族 糖尿病病程 HbA1c水平 BMI 药物后发现 与安慰机组相比 恩格列净组在肾病事件或恶化方面显示出非劣性 对于有常见肾脏疾病的患者 恩格列净与安慰剂肾脏疾病事件或恶化的HR为0 58 95 CI 0 47 0 71 P 0 001 2020 3 21 33 2016年肾脏病领域进展 9 voclosporin可有效治疗狼疮性肾炎2016年美国风湿病学会年会 ACR ARHP 发布的一项随机对照试验研究结果显示 接受低剂量voclosporin治疗的狼疮性肾炎患者完全缓解率显著高于对照组 霉酚酸酯组 药代动力学和药效学稳定 不良反应较少 2020 3 21 34 2016年肾脏病领域进展 该研究共纳入265例活动性狼疮肾炎患者 随机给予安慰剂 n 88 低剂量voclosporin 23 7mg bid n 89 和高剂量voclosporin 39 5mg bid n 88 此外 受试者还给予霉酚酸酯2g 天和糖皮质激素治疗 主要终点 完全缓解 定义为尿蛋白 肌酐比值 0 5mg mg 估计肾小球滤过率 60mL min eGFR下降 20 次要终点 完全缓解时间 部分缓解 定义为蛋白尿降低50 和部分缓解时间 2020 3 21 35 2016年肾脏病领域进展 结果表明 低剂量组完全应答率为32 6 高剂量组为27 3 P 0 045 低剂量组完全缓解率高于高剂量组 OR 2 03 P 0 045 对照组完全缓解率为19 3 低剂量组蛋白尿减少显著优于安慰剂组 P 0 047 低剂量组部分缓解率为70 高剂量组49 安慰剂组66 低剂量组完全缓解时间显著优于高剂量组 P 0 002 和安慰剂组 P 0 003 低剂量组完全缓解持续7周 高剂量组和安慰剂组持续10周以上 不良事件发生率较频繁 总的来说 voclosporin治疗组患者肾功能出现下降 但并不显著 研究结束 共13人死亡 总死亡率为4 9 2020 3 21 36 2016年肾脏病领域进展 10 睡眠不足伤肾 KidneyInternational 期刊发表的研究表明 睡眠不足与肾功能迅速下降显著相关 睡眠时间6h者eGFR每年下降1 1 3 4ml min 1 73m2 P 0 009 睡眠时间 5h者肾功能下降速度最快 eGFR每年下降1 3 2ml min 1 73m2 2020 3 21 37 2016年肾脏病领域进展 睡眠时间 5h受试者肾功能迅速下降的比值比为1 79 95 CI1 06 3 03 P 0 03 睡眠时间6h受试者肾功能迅速下降的比值比为1 31 95 CI 1 01 1 71 P 0 04 每晚睡眠时间 5h者蛋白尿发生率是睡眠时间7 8h者的2倍 校正后OR 2 52 95 CI1 42 4 49 P 0 002 2020 3 21 38 2016年肾脏病领域进展 大多数肾脏生理功能都具有昼夜节律性 如调节肾素 血管紧张素系统 钠重吸收 肾血流量 肾小球滤过率和滤过分数 同样 肾脏13 的基因转录均在白天进行越来越多的证据表明 改变睡眠时间和入睡时间均会影响肾功能 睡眠不足和夜班与慢性肾脏病 CKD 危险因素相关 如高血压 糖尿病和心血管疾病 横向研究表明 肾脏疾病患者平均睡眠时间较短 日本的一项前瞻性研究表明 相比每晚睡眠7小时的人群 睡眠时间 6小时的人群蛋白尿风险增加70 2020 3 21 39 2016年肾脏病领域进展 11 肾脏病血管钙化的新观念过去我们认为 钙化是一种被动过程 后来研究发现 钙化是由细胞调控的一种主动过程 但调控钙化的细胞究竟有哪些 源自何处 一直备受争议 2016年9月 华盛顿大学的研究者在 StemCell 期刊发表研究称 Gli1阳性干细胞与动脉血管内钙化相关 Gli1细胞接收损伤信号后 正常可分化为平滑肌细胞 恢复血管收缩力 修复血管损伤 但肾功能衰竭者血液中毒素增高 毒素和炎性环境可错误的传导信号 导致Gli1阳性干细胞转化为错误的细胞类型 引起钙化 2020 3 21 40 2016年肾脏病领域进展 健康人血管损伤后 Gli1细胞可分化为平滑肌细胞 恢复血管收缩力 在血管损伤修复方面发挥重要作用 但是 慢性肾脏病患者Gli1细胞可能会接受多种信号 转化为成骨细胞 导致钙沉积 研究者称 我们希望成骨细胞仅存在于骨中 而并非血管中 慢性肾脏病小鼠的Gli1细胞可分化为成骨细胞 在血管壁分泌骨基质 导致钙沉积 肾功能衰竭者 血压 血液中毒素增高 可促进炎症发生 Gli1细胞接收到损伤信号后 可自发的发挥其修复作用 但毒素和炎性环境却将其误导 转化为错误的细胞类型 2020 3 21 41 2016年肾脏病领域进展 研究人员还对因肾衰竭死亡 且患有主动脉钙化的患者组织进行了研究 结果发现 同小鼠一样 在发生钙化的动脉中发现了Gli1细胞 且位置完全相同 研究者还发现 去除小鼠体内Gli1细胞可防止钙化形成 该结果进一步支持了Gli1细胞是导致钙化的 罪魁祸首 Humphreys称 既然我们已经确定Gli1细胞可导致动脉壁钙沉积 那么即可以着手研发可阻止该过程的药物 这将是治疗肾脏病主要杀手 血管钙化的新方法 但是 鉴于该类细胞还具有修复平滑肌损伤的作用 因此 在研发新型药物阻止钙化的同时不应消除其固有的修复作用 2020 3 21 42 2016年肾脏病领域进展 2020 3 21 43 2016年肾脏病领域进展 12 肾移植后低镁血症可诱发糖尿病肾移植患者服用钙调磷酸酶抑制剂常合并低镁血症 但近期 多伦多大学的研究者发现基线血清镁水平与移植后新发糖尿病呈负相关关系 风险比 HR 1 24 降低0 1mmol L 95 置信区间 95 CI 1 05 1 46 P 0 01 低镁血症 血清镁 0 74mmol L 是移植后新发糖尿病的独立危险因素 与移植后新发糖尿病风险增加显著相关 2020 3 21 44 2016年肾脏病领域进展 24 的肾移植受者 KTR 在移植后3年内出现移植后新发糖尿病 NODAT 相比非糖尿病KTR NODAT患者或移植前糖尿病患者的远期移植物功能恢复较差 移植失败 移植后心血管疾病风险和死亡率增加 诱发NODAT的危险因素有 年龄 种族 糖尿病家族史 急性排斥反应 巨细胞病毒感染 丙肝 激素类药物以及镁 Mg 缺乏 低镁血症 hypoMg 是服用钙调磷酸酶抑制剂 CNI KTR患者的常见并发症 有研究报道 CNI可降低肾小管镁转运蛋白 导致镁排泄量增加 2020 3 21 45 2016年肾脏病领域进展 13 叶酸延缓CKD进展南方医科大学的徐欣教授 神经内科 团队开展的一项随机对照试验表明 叶酸与CKD进展风险降低21 相关 比值比0 79 95 置信区间0 62 1 00 P 0 05 可延缓eGFR下降速度 每年下降0 96 对照组eGFR每年下降1 72 叶酸对肾脏具有较大的保护作用 且安全性较高 成本较低 2020 3 21 46 2016年肾脏病领域进展 该研究是中国卒中一级预防研究 CSPPT 的肾脏亚组研究 CSPPT对2008年 2013年安徽 江苏省的32个地区的高血压成年患者 无重大心血管疾病既往史 eGFR 30mL min 1 73m2 进行了研究 随机给予依那普利 10mg 天或依那普利联合叶酸 0 8mg 天 必要时 患者也可服用其他降压药物 定期 每3个月一次 测量受试者的脉搏 血压 收集受试者血液和尿液标本 以评估肾脏结局 结果表明 叶酸联合依那普利可显著降低高血压成年患者首次卒中风险 受试者包括CKD患者和非CKD患者 2020 3 21 47 2016年肾脏病领域进展 在肾脏亚组研究中 叶酸对轻中度CKD患者的治疗效果最好 CKD进展风险降低56 eGFR下降速度降低44 但叶酸对非CKD患者的肾脏保护作用几乎为零 CKD患者高同型半胱氨酸血症的发病率较高 与叶酸缺乏和中风风险增加相关 基于该发现 研究人员认为 高同型半胱氨酸血症是CKD进展的危险因素 2020 3 21 48 2016年肾脏病领域进展 14 FSGS新型治疗药