给药方案开发原理和临床特点

复方口服避孕药24+4给药方案开发原理及临床特点,XXXXXX医院,内容,屈螺酮炔雌醇片(II)开发的原理屈螺酮炔雌醇片(II)的获益总结,Page 2,L.CN.MKT.WH.07.2015.0527,屈螺酮炔雌醇片(II)COC研发趋势下的新选择,注册信息：CFDA获批日期：2014年12月23日化学名： 屈螺酮炔雌醇片 () 商标名：优思悦剂型：24片含有激素的浅粉色薄膜包衣片（每片含炔雌醇20g和屈螺酮3mg）4片不含激素的白色薄膜包衣片,Page 3,屈螺酮炔雌醇片(II)符合口服避孕药发展的趋势,屈螺酮炔雌醇片(II)适应症,在中国, 被批准适应症为 避孕 治疗有避孕需求的女性中度寻常痤疮在其他国家和地区还可以用于：治疗有避孕需求的女性PMDD相关症状（美国、拉丁美洲和亚太地区的一些国家）治疗痛经（日本）,PMDD = 经前期焦虑障碍1. Bayer HealthCare. YAZ Summary of Product Characteristics, April 20082. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. YAZ Prescribing Information, March 2011,1、Malta Medical Journal 2006，18(4):14-18；2、Lancet 2008, 371: 303-14；3、Contraception 2008；77(3): 171-6,优思悦雌激素日剂量降到20微克，并采用更先进的制剂工艺3,-环糊精包合物配方提高炔雌醇在小剂量时的稳定性；延长优思悦有效期达5年,-环糊精包合物,炔雌醇的结构式,更低剂量雌激素，安全放心,孕激素的发展历程：研发新型孕激素,醋酸甲羟孕酮醋酸环丙孕酮醋酸氯地孕酮,屈螺酮与其他孕激素的药理活性比较,屈螺酮（DRSP）是螺内酯的衍生物1,2 ，药理活性接近内源性孕酮13,24+4天给药的原理-1,COC雌激素剂量的降低是发展趋势，在某些低剂量OCs并不能完全抑制卵巢的活性在无激素间期FSH会上升从而卵泡生长并产生雌激素卵泡逃逸/出血问题1，2因此，将HFI从7天减至4天能够导致更好的抑制卵巢活性和卵巢激素的合成,OC = oral contraceptive; HFI = hormone-free interval 1Sullivan H, et al. Fertil Steril. 1999;72:115120;2Mishell DR, Jr. Contraception. 2005;71:304305,17-E2平均浓度,卵泡平均直径,天,天,24天,21天,7天HFI,4天安慰剂,卵泡平均直径(mm),雌二醇平均浓度（pg/ml）,24+4天给药的原理-2,服用21/7天给药的口服避孕药，与21天给药期比较，不良反应症状在7天的HFI中发生更多,*p 90%撤血量比较少: 点滴出血量到正常出血量占88%在第2到第13周期中，80% 没有不规则出血,优思悦撤退性出血模式与优思明相似撤退性出血（历史对比数据）,撤退性出血妇女比例：第1周期：YAZ 82.0%；Yasmin 94.8%第112周期：YAZ 88.8-91.7%；Yasmin 95.5-100.0%在112周期中经历最大强度为“轻微”或“正常”的撤退性出血妇女比例：YAZ 90.7%；Yasmin 83.8% 两者撤退性出血持续的时间相似，并且随着使用时间的延长时间缩短。,Marr et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012; 162: 915,优思悦出血模式与优思明相似：经间期出血（历史对比数据）1,不规律经间期出血妇女比例1第213周期：优思悦 7.7-13.8%；优思明 3.8-7.9%在有经间期出血的优思悦使用者中，78.3%的出血是轻微出血；而在优思明使用者中，75.9%的出血是轻微出血。,Marr et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012; 162: 915,出血最大强度,屈螺酮的优势,屈螺酮的特点,屈螺酮和其他孕激素不同螺内酯1,2的衍生物具有孕激素，抗盐皮质激素和抗雄激素的特性14没有雌激素，雄激素及糖皮质激素的作用1,3,4药理特性与内源性孕酮相似1,3,DRSP = 屈螺酮; 1Krattenmacher R. Contraception 2000;62:2938;2Oelkers W, et al. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:83742; 3Muhn P, et al. Contraception 1995;51:99110; 4Fuhrmann U, et al. Contraception 1996;54:24351,DRSP抗盐皮质激素作用,DRSP 和醛固酮受体结合，阻断醛固酮在肾脏的作用13增加保钾排水钠的作用可能减少雌激素相关性腹胀及乳房胀痛，防止雌激素所致水钠潴留带来的体重增加,DRSP = 屈螺酮; 1Krattenmacher R. Contraception 2000;62:2938; 2Oelkers W, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73:83742; 3Muhn P, et al. Contraception 1995;51:99110; 4YAZ prescribing information,DRSP抗雄激素作用,研究显示DRSP有显著抗雄激素的作用，没有雄激素作用 1DRSP可以与雄激素竞争结合雄激素受体2减轻寻常痤疮及皮脂溢3,4,DRSP = 屈螺酮; 1Muhn P, et al. Ann N Y Acad Sci 1995;761:31135;2Muhn P, et al. Contraception 1995;51:99110; 3Thorneycroft IH, et al. Cutis 2004;74:12330; 4van Vloten WA, et al. Cutis 2002;69(suppl 4): 215,有效治疗中度痤疮,痤疮影响80%的青少年，25-34岁之间的发病率为8%，34-44岁之间的发病率为3%1 雄激素过多或皮脂腺对正常雄激素水平过度敏感可导致皮脂分泌增加和痤疮抗雄激素机制包括2：直接干扰雄激素受体抑制FSH和LH分泌，进而减少睾酮的产生不抵抗EE诱导的SHBG水平升高，后者增加与内源性雄激素的结合,EE = ethinylestradiol; SHBG = sex hormone-binding globulin; drsp = drospirenone 1White GM. J Am Acad Dermatol. 1998;39:S347 2Keam SJ and Wagstaff AJe.Treat Endocrinol 2003; 2: 4970,24+4 EE/DRSP显著减轻痤疮: 汇总数据,两项安慰剂对照研究，纳入1,072名女性进行6周期的研究妇女年龄1445 岁中度的面部痤疮 (至少40 病灶, 包括20个炎性病灶和20个非炎性病灶) 和安慰剂相比，EE 20mcg/DRSP 3mg更能有效减少病灶数; p0.0001 vs.安慰剂,Koltun W, et al. Int J Gynecol Obstet 2009;107(suppl 2):s620,24天服药方案优势,缩短无药间期的潜在优势,Wills SA et al. Contraception 2000; 74: 100-6.,新的服药方案带来持续的雌激素及DRSP作用,24+4方案缩短了 HFI，在28天的周期中增加了3天服药，EE/屈螺酮的组合有抗盐皮质激素和抗雄激素的作用屈螺酮的半衰期为30小时，在缩短的HFI内都会有屈螺酮的药效覆盖1,2,屈螺酮 t1/2 = 小时; 剂量和暴露之间存在线性关系; 屈螺酮稳定状态= 第 8天 EE = 炔雌醇; HFI = 无激素间期1Blode H. Gynaecology Forum 2002; 7(1): 1822; 2Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5(4): 25664,前瞻性、随机研究(n=12)比较了炔雌醇30 g/屈螺酮3 mg不同停药期的血清激素水平1第一个周期: 21/7制给药第二个周期:缩短的3天或4天的停药期从服药的第21天至停药期最后一天，每天抽血检测1在7天停药期有LH、FSH和E2的升高1这个升高随着停药期缩短到3-4天有所降低 (p0.001)1这表明缩短的停药期能够比7天的停药期提供更强的卵巢抑制1,EE = ethinylestradiol; HFI = hormone-free interval1Willis SA, et al. Contraception 2006; 74(2): 1003,24+4 给药获益：卵巢抑制更强（1）,LH & FSH: 7天HFI vs. 3-4天HFI,LH = Luteinizing hormone; FSH = Follicle-stimulating hormone: HFI = Hormone-free interval; OC = Oral contraceptive.Willis et al. 2006,LH,OC,1,2,3,4,5,6,7,OC,0,2,4,6,8,10,mIU/mL,FSH,OC,1,2,3,4,5,6,7,OC,*,*,*,*,*,7-天 HFI3- 或 4-天 HFI,Post hoc 周期比较,*p0.05 *p0.01,0,2,4,6,8,10,mIU/mL,24+4 给药获益：卵巢抑制更强（1）,卵巢反应: 7天HFI vs. 3-4天HFI,HFI = Hormone-free interval; OC = Oral contraceptive. Willis et al. 2006,OC,1,2,3,4,5,6,7,OC,10,20,30,40,50,60,70,80,90,pg/mL,抑制素-B,OC,1,2,3,4,5,6,7,OC,*,*,*,*,*,*,雌二醇,12 例中平均2个周期,7-天 HFI3- 或4-天 HFI,Post hoc 比较周期,*p0.05 *p0.01,10,20,30,40,50,60,70,80,90,pg/mL,0,0,24+4 给药获益：卵巢抑制更强（1）,一项双盲、随机、对照研究，纳入105位健康育龄期女性。研究正常月经周期和预设的误服情况下的卵巢活动。1,FSH = follicle-stimulating hormone; LH = luteinizing hormone1Klipping C, et al. Contraception 2008; 78(1): 1625 plus erratum Contraception 2008; 78: 350,治疗周期3,治疗周期1和2,YAZ,治疗前周期,Yasminelle,YAZ,Yasminelle,无治疗,随访,无治疗,24+4 给药获益：卵巢抑制更强（2）,分别在治疗前月经周期、治疗周期2、治疗周期3（误服周期）、治疗后的第一个月经周期评估卵巢活动卵巢活动的情况用Hoogland评分表来确定经阴道超声监测卵泡活动测血雌激素、孕激素、LH和FSH的水平,1Klipping C, et al. Contraception 2008; 78(1): 1625,24+4 给药获益：卵巢抑制更强（ 2）,优思悦 24/4对于卵巢活性的抑制要强于Yasminelle （21/7给药的炔雌醇20g和屈螺酮3mg）,*At the beginning of cycle 3, the first 3 active pills in each group were replaced with placebo1Klipping C, et al. Contraception 2008; 78(1): 1625 plus erratum Contraception 2008; 78: 350,无潜在活性活性卵泡样结构排卵/黄素化未破卵泡,24+4 给药获益：卵巢抑制更强（2）,在INAS-OC研究中使用口服避孕药的52,218名美国参与者，73,269妇女年，1,634例患者出现了意外怀孕，对此中期数据进行了关于避孕失败率的分析1优思悦队列显示了最低的避孕失败率1,CI = confidence interval; EE = ethinylestradiol; OC = oral contraceptive; WY = women-years1Dinger J, et al. Obstet Gynecol 2011; 117(1): 3340;2Dinger J. J Fam Plann Reprod Health Care 2011; 37(2): 118,现实情况下的避孕有效性：INAS-OC研究,在青少年中避孕失败率降低的效果更显著:224/4给药的比尔指数: 2.5 (95% CI 2.12.9)21/7给药的比尔指数: 5.1 (95% CI 3.76.8),24+4制给药的获益：减少雌激素波动,与21/7剂型相比，24+4的优思悦对内源性激素有更为连续的抑制作用，如雌激素1更低水平的内源性雌激素水平提示优思悦有更好的卵巢抑制功能。与传统的21/7剂型相比，优思悦缩短的无激素间期可能增加避孕有效性。,C. Klipping et al. / Contraception 78 (2008) 1625,24+4给药方式不良反应较低,降低EE剂量是COC的发展趋势保持DRSP抗雄激素、抗盐皮质激素特性因漏服所导致的排卵在低剂量21/7的COC，比缩短HFI的COC中的发生率更高含低剂量EE的21/7的COC在HFI期间激素相关的不良反应比给药期严重21/7给药方法的不良反应发生率高于24/4的给药方式,1Klipping C, et al. Contraception 2008; 78(1): 1625 plus erratum Contraception 2008; 78: 350,共报告了5,964例 SAEs1,2YAZ 与非屈螺酮OCs 比较的粗略HR值: 0.9 (95% CI 0.81.0)校正年龄、BMI以及地域后的结果相似,总体SAE 发生率-INAS研究,BMI =