健择和靶向研究培训

健择与靶向药物,2009-09-11,主要内容,主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结,主要内容,主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结,主要靶向药物介绍,表皮生长因子通路酪氨酸激酶抑制剂代表药物：吉非替尼 (易瑞莎)、厄洛替尼 (特罗凯)单克隆抗体VEGF(血管内皮生长因子)单抗代表药物：贝伐单抗,吉非替尼基础信息,适应症：用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗用法用量：成人 250mg 每日一次，空腹或与食物同服不良反应：最常见(发生率 20% 以上)的药物不良反应 (ADRs)为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮， 大约 8% 的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级),厄洛替尼基础信息,适应症厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实用法用量：厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用,厄洛替尼基础信息,注意事项：警告肺毒性腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰心肌梗塞/心肌缺血脑血管意外血小板减少引起的微血管溶血性贫血 肝炎、肝衰竭,贝伐单抗基础信息,适应症：2006年美国FDA批准用于NSCLC非鳞癌治疗中国未上市用法用量：7.5 mg/kg或15 mg/kg(NSCLC)，与化疗药物合用不良反应：最严重的不良反应为：胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭,主要内容,主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结,研究终点主要终点生存期次要终点至治疗失败时间缓解率症状及生活质量改善安全性探索性终点肿瘤生物标记物(如EGFR),ISEL研究：Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer,研究设计：28个国家/地区、210个研究中心、1692例患者参与,吉非替尼(250mg/day)+BSC 亚裔：21%,安慰剂 + BSC,随机入组(2:1),入组条件： 组织学/细胞学确认的NSCLC局部晚期或转移性疾病既往1或2次化疗对最近一次化疗不能耐受或自末次化疗后90天进展,N. Thatcher Lancet. 2005; 366(9496): 1527-37.,研究结果：总体人群，吉非替尼治疗组与安慰组相比无生存期受益(5.6月 vs. 5.1月, HR=0.89, P=0.087)腺癌组:6.3 vs 5.4月 HR=0.84, P=0.089,ISEL研究：Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer,研究结果：吉非替尼在亚洲人群显示生存受益(9.5月 vs. 5.5月, HR=0.66, P=0.01),ISEL研究：Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer,J Thorac Oncol. 2006 Oct;1(8):847-55.,INTEREST研究,研究设计：,KIm et al Lancet 2008; 372: 1809-18,随机1:1,研究结果：,INTEREST研究,IPASS 研究,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,入组患者既往未接受化疗年龄18岁腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期12周PS 0-2可测量的IIIB/IV期病灶,观察终点主要终点无进展生存期PFS(非劣效性)次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物EGFR突变EGFR基因拷贝数EGFR蛋白表达,研究设计：,紫杉醇 /卡铂,吉非替尼,Gefitinib,Median PFS (months),5.7,5.8,609,212,76,24,5,0,608,118,22,3,1,0,363,412,0,4,8,12,16,20,24,Months,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probabilityof PFS,At risk :,609,608,Pat No.,HR = 0.741 p0.0001,研究证明吉非替尼的PFS显著优于紫杉醇/卡铂,Carboplatin / paclitaxel,Mok et al N Eng J Med 2009,IPASS 研究,研究结果：,主要内容,主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结,研究设计：,随机分组,厄洛替尼* 150 mg daily,安慰剂 “150 mg” daily,2:1 随机化,分层因素:研究中心PS, 0/1 vs 2/3对之前治疗的反应 (CR/PR:SD:PD)以往治疗方案种类 (1 vs 2)是否用铂类 (Yes vs no),NEJM. 2005; l 353(20): 123-132,BR.21研究：厄洛替尼vs.安慰剂在二、三线治疗比较的III期临床研究,BR.21研究：厄洛替尼vs.安慰剂在二、三线治疗比较的III期临床研究,研究结果：,SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,TITAN or off study,(n850),既往未化疗的IIIB/IV期NSCLC n=1700,未进展,1:1,4周期一线含铂两药标准化疗,PD,安慰剂,PD,Off study,肿瘤样本(强制性),根据EGFR免疫组化蛋白表达分层,厄洛替尼150mg/day,PD,Off study,Cappuzzo et al ASCO 2009 abst 8001,研究设计：,PFS probability,1.00.80.60.40.20,081624324048566472808896,Time (weeks),HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001,Cappuzzo et al ASCO 2009 abst 8001,All patients (ITT population),SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,研究结果：PFS,研究结果：不同EGFR突变状态的PFS,SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,研究结果：与安慰剂相比，OS延长1个月,SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,0369121518212427303336,OS probability,1.00.80.60.40.20,Time (months),0369121518212427303336,1.00.80.60.40.20,Time (months),p=0.68,HR=0.83 (0.342.02),p=0.024,HR=0.77 (0.610.97),*67% of patients with EGFR mutation+ in the placebo arm received a 2nd line EGFR TKI,EGFR mutation+,EGFR wild-type,Median 23.8,Placebo (n=27)*,Median NR,Erlotinib (n=22),Median 10.2,Placebo (n=189),Median 11.3,Erlotinib (n=199),Brugger et al WCLC 2009 abst B9.1,SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC,研究结果：不同EGFR突变状态的OS,主要内容,主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结,ECOG 4599,研究设计：,Sandler A, etal. N Engl J Med. 2006; 355(24): 2542-50,ECOG 4599,研究结果：泰素/卡铂联合贝伐单抗一线治疗晚期NSCLC改善了PFS和OS,Sandler A, etal. N Engl J Med. 2006; 355(24): 2542-50,ECOG 4599,研究结果：泰素/卡铂联合贝伐单抗耐受性良好,Sandler A, etal. N Engl J Med. 2006; 355(24): 2542-50,研究设计：,AVAIL研究,Manegold et al, Ann Oncol 19, 8 (Suppl), LBA 1 (abstr), 2008.,研究结果：两种剂量的贝伐单抗均较安慰剂显著改善了PFS,Sandler et al N Engl J Med 355, 2542-2550, 2006.Manegold et al, Ann Oncol 19, 8 (Suppl), LBA 1 (abstr), 2008.,AVAIL研究,主要内容,主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结,BR.21: 正/曾吸烟患者不能从厄洛替尼治疗中受益,*Log-rank test,Treatment interaction test p= 0.02 (significant),Time (months),0510152025,从不吸烟,HR=0.42 (0.280.64), p1 implies greater chance of response on gefitinib,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et al, Chicago 2008,研究结果: EGFR野生型的患者缓解率只有1.1，和安慰剂没有区别,IPASS： EGFR突变阳性和阴性患者的PFS,EGFR 突变阳性,EGFR 突变阴性,Treatment by subgroup interaction test, p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001No. events gefitinib, 97 (73.5%)No. events C / P, 111 (86.0%),Gefitinib (n=132)Carboplatin / paclitaxel (n=129),ITT populationCox analysis with covariates,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p