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硼替佐米在MM一线治疗中的应用,Jess San Miguel,治疗新诊断老年骨髓瘤患者的最新进展,老年骨髓瘤患者需要新的一线治疗方案,自体移植已经成为年轻MM患者的标准治疗超过50%的MM患者没有接受移植几乎半数MM患者的年龄70岁 因为合并症的原因，一些年轻患者也不能进行移植马法兰和强地松联合方案 (MP)缓解率: 4060%；CR罕见；RFS: 18个月；OS: 3年,老年患者以及不适合行移植的患者都迫切需要更为积极的治疗,Reece Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2005:3539. ,方案患者数 %缓解率(%CR) 参考文献Thal/Dex vs 84 43 (8 CR)Ludwig, ASH 2005MP 84 38 (3 CR)(abstract 782)Thal/MP vs129 76 (16 CR)Palumbo, Lancet 2006;MP126 48 (2 CR) 367:82531Thal/MP vs191 76 (16 CR)Facon, ASCO 2006MP vs124 35 (2 CR)(abstract 1); updatedMEL 100121 73 (17 CR)Thal/Dex/PLD 50 88 (34 CR)Offidani, Blood 2006; (ThalDD)108:215964,PLD=聚乙二醇化脂质体阿霉素,沙利度胺联合方案治疗新诊断老年MM患者,两个研究中的PFS和OS的对比:,Facon et al. JCO 2006;24: (abstract 1)Palumbo et al. Lancet 2006;367:82531,*MPT和MP组之间有着显著差异,P=0.014,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,时间 (月),MP,MPT,OSMPT组中的9个月的死亡危险下降了65%,MPT和MP治疗初治老年MM患者的比较,Palumbo A et al., Lancet 2006;367:82531,MPT、MP、MEL100 治疗初治老年MM患者的比较*,*第三次中期分析（2005年5月1日）；中位随访时间 (SEM) = 32.2 1.8个月,0.0001,0.0001,0.0008,0.014,Facon T et al. ESMO 2006,两个研究中的毒性比较,MPT组比MP组有着显著更严重的不良事件毒性（特别是DVT）是MPT方案的问题,Facon et al. JCO 2006;24: (abstract 1)Palumbo et al. Lancet 2006;367:82531,来那度胺加马法兰和强地松（MPR）治疗新诊断MM,剂量递增研究n=54 中位年龄71 (5777)岁结果MTD: 0.18 mg/kg马法兰 + 10 mg来那度胺 (n=21)MTD的缓解数据级毒性: 中性粒细胞减少 (52%)、血小板减少 (24%)、感染 (9%)、皮肤(9%)、血栓栓塞事件 (5%),Palumbo et al. Blood 2006;108: (abstract 800),MPV治疗新诊断老年MM患者：理论基础,硼替佐米单药治疗复发/难治性MM有显著活性与细胞毒药物例如马法兰在体外有协同作用联合马法兰（每种药物的剂量都有所减量）治疗复发或难治性MM具有活性,Richardson et al. N Engl J Med 2003; 348:260917Jagannath et al. Br J Hematol 2004; 127:16572Richardson et al. N Engl J Med 2005;352:2487Ma et al. Clin Cancer Res 2003;9:113644Mitsiades et al. Blood 2003;101:237780Berenson et al. Hematol J 2004:5(Suppl 2):S130,MPV: 治疗方案,天1 2 3 4 8 11 22 25 29 32 3342,天1 2 3 4 8 15 22 2335,硼替佐米,马法兰 9 mg/m2,强地松 60 mg/m2,4个6周的疗程,5个5周的疗程,硼替佐米,马法兰 9 mg/m2,强地松 60 mg/m2,休息期,休息期,总数 = 49个治疗周,V-MP: 治疗方案,硼替佐米 1.0 mg/m2：6例 (I期)硼替佐米 1.3 mg/m2：6例 (I期) + 48例 (II期),Mateos et al. Blood 2006;108:216572,MPV: 患者特征 (n=60),Mateos et al. Blood 2006;108:216572,*Hernandez et al. Br J Haematol 2004;127:15964,MPV (n=53)第1个疗程,MP* (n=96) 6个疗程,MPV 缓解率: 1个疗程MPV vs 6个疗程MP,70%,42%,*historical control,Mateos et al. Blood 2006;108:216572,MPV: 缓解率 (n=53)对目前为止所获得的最佳缓解分析,V-MP第1个疗程,最佳缓解时间:中位7个疗程(29),89% ORR,70% ORR,Mateos et al. Blood 2006;108:216572,43% CR + nCR,无事件生存率,事件(n=11)死亡 (n=7) 心功能衰竭 (n=1) PTE合并脓毒症 (n=1) 脓毒症(n=2) 肺部肿瘤 (n=1) 疾病进展 (n=2)*4例患者疾病进展存活*,中位随访时间: 16个月(1124),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,V-MP: 83%,MP: 51%,P0.001,Mateos et al. Blood 2006;108:216572,V-MP,无疾病进展生存率,中位随诊时间: 16个月(1124),V-MP: 91%,MP: 66%,P=0.002,28,24,20,16,12,8,4,0,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,V-MP: 90%,MP: 62%,P0.001,总生存率,Mateos et al. Blood 2006;108:216572,MPV: 不同年龄组的毒性,Mateos et al. Blood 2006;108:216572,VISTA,A组: V-MPV1.3 mg/m2 第1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32天M9 mg/m2 P60 mg/m2,第1,2,3,4,4个疗程*,B组: MPM9 mg/m2 P60 mg/m2,第1,2,3,4天，共 9个疗程*,随机分组,*1个疗程= 6周,V1.3 mg/m2 第1, 8, 22, 29天M9 mg/m2 P60 mg/m2,第1,2,3,4,5个疗程*,比较MPV和MP治疗初治多发性骨髓瘤患者的国际、开放性、随机分组的III期试验,MP + 新药物：研究结果(1),Palumbo et al. Blood 2006;108: (abstract 800)Mateos et al. Blood 2006;108:216572,Palumbo et al. Lancet 2006;367:82531Facon et al. JCO 2006;24: (abstract 1); updated,MP + 新药物：研究结果 (2),Palumbo et al. Blood 2006;108: (abstract 800)Mateos et al. Blood 2006;108:216572,Palumbo et al. Lancet 2006;367:82531Facon et al. JCO 2006;24: (abstract 1),结论,新药物联合方案正挑战着MP方案作为标准治疗方案的地位硼替佐米和沙利度胺的联合方案比MP有着更高的缓解率，特别是CR率硼替佐米对老年人非常有效可控制的毒性III期VISTA试验将直接比较MPV和MP,硼替佐米作为诱导方案的一部分,增加了新诊断MM患者的治疗选择,获得CR或VGPR与长生存期显著相关目标：用新型药物提高SCT的疗效结果用新型药物提高疗效结果的策略诱导化疗增加移植前的CR率SCT前的预处理方案SCT后的巩固/维持治疗,Harousseau Ann Oncol 2002;13(Suppl 4):4954 Attal et al. N Engl J Med 1996;335:9197,硼替佐米/地塞米松作为一线治疗 高CR+PR和CR+nCR率,Rosinol et al. Blood 2006;108 (abstract 3086),40,硼替佐米和地塞米松交替(2期),Jagannath et al. Blood 2006;108 (abstract 796),49,硼替佐米地塞米松(2期),Harousseau et al. Haematologica 2006;9:1498505,48,硼替佐米/地塞米松 (IFM, 2期),摘要,n,方案,硼替佐米诱导治疗获得了高的ORR和CR率,Harousseau et al. Haematologica 2006;91:1498505,硼替佐米1.3 mg/m2,1,4,8,11,地塞米松40 mg，第1/ 2周期第3和4周期为d1-4,21,421天的周期,9,12,天,诱导治疗,结果,硼替佐米+地塞米松治疗新诊断MM,耐受性好主要是1/2级不良事件 (1例4级GI事件)PN 2级: 8%3级: 6% 血小板减少（2级）: 15%感染（2级）: 6%所有患者都采集到了足够进行一次移植的干细胞结果构成了比较硼替佐米+地塞米松和VAD的IFM III期试验的基础,硼替佐米+地塞米松诱导治疗有效，耐受性良好,硼替佐米+地塞米松治疗新诊断MM,Harousseau et al. Haematologica 2006;91:1498505,3期IFM研究(2005-01): 研究细节,新诊断的、有症状的、年龄 65岁的多发性骨髓瘤患者计划入组总数: 480例2007年2月完成了入组,Harousseau et al. Blood 2006;108 (abstract 56),VAD,VAD,VAD,VAD,VAD,VAD,VAD,VAD,DCEP,DCEP,DCEP,DCEP,Vel/Dex,马法兰200 mg/m2 + ASCT,1组,2组,3组,4组,诱导,巩固,如果VGPR，则行第2次ASCT或异基因RIC,Vel/Dex,Vel/Dex,Vel/Dex,Vel/Dex,Vel/Dex,Vel/Dex,Vel/Dex,3期IFM研究: 诱导治疗的疗效(初步分析, n=161),Harousseau et al. Blood 2006;108 (abstract 56),3期IFM研究: 诱导治疗期间的严重毒性,Harousseau et al. Blood 2006;108 (abstract 56),硼替佐米+蒽环类药物,Orlowski et al. Blood 2006;108 (abstract 797),63,2,硼替佐米 +楷莱,Popat et al. Blood 2005;106 (abstract 2554),19,2,硼替佐米 (1.0 mg/m2)+ 阿霉素+ 地塞米松 (减量的PAD),Jakubowiak et al. Blood 2006;108 (abstract 3093),30,2,硼替佐米 +楷莱+地塞米松,Oakervee et al. Br J Haem 2005;129:75562,21,2,硼替佐米(1.3 mg/m2) + 阿霉素 +地塞米松 (PAD),摘要,n,试验分期,方案,硼替佐米诱导治疗获得了高的ORR及CR率,随机分组,II或III期MM，年龄1865岁,CAD + GCSF,3 x VAD,CAD + GCSF,3 x PAD,MEL 200 + PBSCT,对