利拉鲁肽与传统药区别

追根溯源，多重获益 利拉鲁肽早期应用、长期治疗的价值,主要内容,2,人GLP-1类似物利拉鲁肽，早期应用，有效保护细胞,1,2型糖尿病治疗的关键：保护胰岛细胞,3,人GLP-1类似物利拉鲁肽，长期治疗，多重获益,细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因,Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008,细胞功能 (%, HOMA-B),诊断前细胞功能推算,Butler et al. Diabetes 2003;52:10210; Meier. Diabetologia 2008;51:703-13,2型糖尿病患者的细胞数量减少,成人胰岛更新是一个长期的过程，需要长期保护,成人非糖尿病个体，年龄4394岁；体瘦者BMI25kg/m2,Butler PC, et al. Diabetes 2004; (S2):1479-P,T2DM患者的胰岛素分泌受损,OGTT:oral glucose tolerance testMitrakou et al.Diabetes 1990;39:1381-90,传统降糖药物未能解决糖尿病治疗中的核心问题: 细胞功能减退,Alice Y.Y.Cheng, et al.CMAJ.2005;172(2):213-26.,传统降糖药物不能长期有效控制2型糖尿病患者血糖,*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704,UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:242743,UKPDS,ADOPT,传统治疗*格列苯脲二甲双胍胰岛素,随机化后时间（年）,推荐治疗达标目标 7.0%,时间（年）,罗格列酮二甲双胍格列苯脲,HbA1c 中位数(%),6.2%-正常值上限,此外，传统降糖药物还会导致患者体重增加,UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743,随着疾病的进展，传统治疗方案面临诸多挑战,Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:1024,疾病的进展,细胞功能逐渐减退,血糖的控制逐渐恶化,患者体重增加,心血管风险,T2DM应重点关注细胞功能的保护同时需要多因素综合管理,主要内容, 分泌能力,胰岛素原/胰岛素, 第一时相胰岛素分泌, 细胞功能 (HOMA-B), 细胞量,2型糖尿病患者,动物实验,体外研究, 细胞凋亡, 细胞的葡萄糖敏感性 (胰岛素分泌率),细胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332.； Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,人GLP-1类似物利拉鲁肽对细胞具有多重积极作用,91%,利拉鲁肽1.8mg,利拉鲁肽1.2mg,罗格列酮4mg,99%,52%,59%,LEAD 1（联合SU）,71%,70%,43%,68%,LEAD 2（联合MET ）,早期使用利拉鲁肽可显著改善胰岛素分泌功能,P=0.003,p=0.026,p0.05,p0.05,利拉鲁肽1.2mg,安慰剂,格列美脲4mg,深色基线值(%)； 渐变色变化值 (%),1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 ;32(1):84-90.(LEAD-2)2. Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78. (LEAD-1),安慰剂,利拉鲁肽1.8mg,深色条图 = 基线值; 浅色条图 = 52周与基线相比的变化治疗差异的变化: *p0.01, *p0.001, *p0.0001 vs. 西格列汀,头对头研究显示，利拉鲁肽改善细胞功能的作用显著高于西格列汀和艾塞那肽,*,*,+23%,+26%,HOMA- ,HOMA-(100%),+4%,利拉鲁肽1.2 mg,利拉鲁肽1.8 mg,西格列汀100 mg,Pratley et al. Int J Clin Pract.2011:65;397407. (Lira vs. DPP-4i ext.)Buse Jb,et al. Lancet. 2009 ;374(9683):39-47. （LEAD6）,治疗变化 p0.0001,HOMA- (%),利拉鲁肽 1.8 mg OD,艾塞那肽 10 g BID,早期应用利拉鲁肽，HbA1c下降可达1.5%,1. Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78. 2. Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490.3. Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(9724):1447-56.,LEAD-1 联合SU,LEAD-2 联合二甲双胍,Lira vs. DPP-4i联合二甲双胍,0.4,1.4,1.5,0.8,1.3 1.3,1.1,0.4,1.3,1.5,0.9,*,*,*,*,基线 HbA1c (%),8.4,8.5,8.5,8.4,8.4,8.4,8.3,8.4,8.4,8.4,8.5,HbA1c下降幅度（）,全人群HbA1c 变化 (利拉鲁肽 vs. DPP-4i); 或者在既往OAD单药治疗基础上联用 (LEAD-2, -1研究)*p0.0001 vs. 活性对照药. 数据来自26周核心试验.,基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值（分层依据：糖尿病病程）,数据为平均值标准误。估计的治疗差异和p-值来自配对分析。*p0.0001 vs.基线。ETD，估计的治疗差异。,EVIDENCE研究病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优,0-5 6-10 10 8.53 8.58 8.53,病程分层（年）基线HbA1c,ETD：-0.25%,P=0.002,ETD：-0.46%,P0.001,*,*,*,-1.22,-1.01,Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S356 (Abstract 894),基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值,分层依据：背景降糖治疗*数量,EVIDENCE研究背景降糖治疗越简单者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优,*背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物（OAD）或胰岛素OAD,#ETD，估计的治疗差异。,Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S356 (Abstract 894),主要内容,Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.,利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低,0.0,52周时改为利拉鲁肽,HbA1c（%）,Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年,LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低,周,HbA1c(%),意大利la Colletta医院研究：2年期随访研究,LEAD-2研究:2年期研究,1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍,*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半,周,Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.,利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低,Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年,LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低,意大利la Colletta医院研究：2年期随访研究,*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半,Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12,利拉鲁肽长期治疗，腰围持续显著减小,*前12个月多使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg,LEAD-2研究:2年期研究,Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.,利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善,Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年,意大利la Colletta医院研究：2年期随访研究,LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善,*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半,LEAD-2研究:2年期研究,Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.,利拉鲁肽长期治疗，低血糖发生率显著低于其他药物,轻度低血糖(3.1 mmol/L)发生少,Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年,利拉鲁肽1.2 mg,利拉鲁肽1.8 mg,事件/患者/年,轻度低血糖(3.1 mmol/L)发生少,LEAD-2和Lira-DPP4i研究表明，利拉鲁