降血脂药物

第七节 调血脂药Lipid regulators,脂蛋白生化基础,血脂：血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白。脂质：胆固醇酯 （CE）、甘油三酯 （TG）为核心，外包胆固醇（CH）和磷酯 (PL)构成的球形颗粒.脂蛋白：脂类与血浆中的蛋白结合分类：乳糜微粒(Chylomicron, CM)极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein, VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein, LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein, HDL),脂蛋白生化基础,血脂的来源： - 外源性血脂：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液 - 内源性血脂：由肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血液血浆中的脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常,高脂（蛋白）血症,表现为：血清TC（总胆固醇5.7mmol/L）、TG（甘油三酯1.7mmol/L）以及VLDL、LDL水平过高或HDL水平过低。本身无症状；高脂蛋白血症是导致高血压、冠心病、动脉粥样硬化、脑血管意外的主要危险因素。抗高脂血症药物心血管疾病的预防药物。,调血脂药的分类,羟甲戊二酰辅酶A（ HMG-CoA ）还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,HMG-CoA还原酶抑制剂,胆固醇合成的第一步,限速酶,内源性胆固醇在肝脏合成，由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成。,HMG-CoA还原酶抑制剂：可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症已是临床上一线的降胆固醇药物,胆固醇,洛伐他汀（lovastatin）,六氢萘环,四氢吡喃基,2-甲基丁酸酯基,1,3,型,7,8,型,S,S,S,S,R,R,R,洛伐他汀-发现,1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）即美伐他汀（Mevastatin)抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇“墙内开花墙外香” 不到20年的时间，西方各国共计开发包括美伐他汀在内的十多个他汀类调血脂药默克公司在红曲霉菌和土曲霉菌中发现洛伐他汀, 87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物,洛伐他汀结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应，生成二酮吡喃衍生物 内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物,洛伐他汀-理化性质,洛伐他汀-体内活化,羟基酸衍生物为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂,Lovastatin应用,能降低血液中的总胆固醇含量能降低LDL、VLDL水平提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗也可用于预防冠状动脉粥样硬化,普伐他汀（适合与原发性及继发性高胆固醇血症）,活性代谢物,辛伐他汀（活性比洛伐他汀强1倍）,甲基化衍生物,发现：美伐他汀 洛伐他汀,来源： 霉菌发酵 半合成发展方向：天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性好，无严重不良反应。化学结构复杂，异构体多，合成不易开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。,R1 R2美伐他汀 H H洛伐他汀 CH3 H辛伐他汀 CH3 CH3,（桔青霉菌） （红曲霉素、土曲霉素）,其它HMG-CoA还原酶抑制剂,辉瑞于1997年推出的降胆固醇药物第一个年销售额突破百亿大关的畅销药物迄今药物史上销售额最大的药物，连续6年荣登畅销药榜首一个药物的销售额超过了中国所有药厂的年销售总和,全合成HMG-CoA还原酶抑制剂,活性必需：3,5-二羟基羧酸;3,5-二羟基羧酸的绝对构型必须与洛伐他汀内酯环二羟基一致。疏水部位：平面性；苯环、茚环、吲哚、吡啶，喹啉改变内酯环与六氢萘环之间两个碳的距离会使活性减弱或消失：乙基、乙烯基位烷基取代，以甲基活性最好,HMG-CoA还原酶抑制剂,构效关系,可以是甲基或者羟基,不良反应,产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂,影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,吉非贝齐（gemfibrozil）,结构特点：苯氧基戊酸衍生物 羧基药物降脂活性作用的必要条件,影响胆固醇及甘油三酯代谢药物-苯氧基烷酸类,发现,设计乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的。最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成的作用。,苯氧基烷酸类-吉非贝齐,筛选,对数百个苯氧乙酸衍生物进行筛选。作用最为显著的是：,氯贝丁酯（clofibrate）,降低甘油三酯和VLDL的作用代谢: 在体内水解为活性代谢物氯贝酸药物配伍：“不能与磺酰脲类降血糖药同用” 不良反应较多：长期使用后因胆结石造成的死 亡率已超过改善冠心病的病死率。,苯氧乙酸类,对氯贝丁酯结构改造发现吉非贝齐,评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物应用于临床的约30个吉非贝齐为代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL临床应用：适用于高脂蛋白血症以及糖尿病引起的血脂过高。,苯氧乙酸类,吸收和代谢在体内被广泛代谢尿中排泄的原型药仅占5%代谢物大都随尿排出,吉非贝齐,短链脂肪酸或其酯，活性必需,双甲基取代，降脂作用最强,侧链以含3个以上碳原子为佳,苯氧基烷酸类降血脂药物,S取代O,构效关系,苯环2，5或3，5位以甲基，甲氧基，氯双取代有强降甘油三酯作用，双甲基取代降脂作用最强,烟酸类,烟酸 Nicotinic acid 烟碱,烟酸是一种B族维生素，临床用于糙皮病及类似的维生素缺乏症高剂量降低血浆中的甘油三酯抗动脉粥样硬化作用与烟酸的维生素作用无关副作用潮红、皮肤瘙痒、胃肠道不适烟酸的不良反应是由羧基引起的，为此制备了系列烟酸的衍生物,烟酸衍生物,烟酸的酯类前药 生物前体 烟酸的类似物,前药，拼合原理烟酸-苯氧烷酸,胆固醇吸收抑制剂,-内酰胺类化合物第一个胆固醇吸收抑制剂,甲状腺素类,左旋甲状腺素（右旋亦可）能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇,习题,1.心血管系统药物可分为（1）_（2） （3）_和抗心律失常药四大类。2.硝苯地平属于_类药物，其主要用途为_。3. 卡托普利的结构式为_化学名是_其主要用途为_。4. 利血平属于_类药物，其作用特点为_。5.非诺贝特属于_类药物，其主要用途为_。6.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可减少_的生物合成，临床用作_药,习题,1.新伐他汀主要用于治疗( ) A.高甘油三酯血症 B.高胆固醇血症 C.心绞痛 D.高磷脂血症 E.心律不齐2.不用于抗心律失常药物有( ) A.美西律 B.盐酸普萘洛尔 C.奎尼丁 D.盐酸胺碘酮 E.甲基多巴3.下列不具有抗高血压作用的药物是( )A.卡托普利 B.甲基多巴 C.非诺贝特D.利血平 E.双肼酞嗪4.下列哪一药物属于血管紧张素转化酶抑制剂?( )A.硝苯地平 B.卡托普利 C.非诺贝特D.利血平 E.双肼酞嗪5.化学名为1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯的药物是( )A.甲基多巴 B.硝酸异山