药理学拟胆碱药

第六章 胆碱受体激动药,M-R：平滑肌、腺体兴奋瞳孔缩小心血管抑制N-R：骨骼肌收缩神经节、肾上腺髓质兴奋CNS：早期兴奋- 晚期抑制,M、N激动药 Ach M 激动药 毛果芸香碱 N 激动药 烟碱 易逆性 新斯的明 难逆性有机磷酸酯,胆碱受体激动药,胆碱受体激动药：与胆碱受体结合激动受体，产生与Ach相似的作用按对胆碱受体亚型的选择性分 M、N激动药 （胆碱酯类） M激动药 （天然拟胆碱生物碱；合成） N激动药,一、M、N激动药,乙酰胆碱(acetylcholine, Ach) 胆碱能神经递质(内源性神经递质)，化学性质不稳定，遇水易分解，在体内可被AchE迅速水解。,ACh不易进入中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，但外周给药很少产生中枢作用。,药理作用 1. M样作用 心 (-) M-R Hr 传导 肌力 血管 (-)内皮M3-R EDRF BP 平滑肌: （+）支气管 支气管痉挛 （+）胃肠道 胃肠蠕动 眼： （+）虹膜括约肌 瞳孔缩小 （+）睫状肌 睫状肌收缩 腺体：分泌增加,2. N样作用 剂量较大 全部交感、副交感、运动神经兴奋，肾上腺髓质分泌肾上腺素 胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+） 心血管（+） BP 骨骼肌（+）,表现,氨甲酰胆碱：局部滴眼治疗青光眼醋甲胆碱：M相对选择性 口腔粘膜干燥症,Carbacholine - 与ACh相似，不易水解，作用时间较长。 - 本品对膀胱和肠道作用明显，故可用于术后腹气 胀和尿潴留 - 仅用于皮下注射，禁用静注给药。 -该药副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，故目前主要用于局部滴眼治疗青光眼。,二、 M受体激动药,毛果芸香碱(pilocarpine) 匹鲁卡品 药理作用: 选择性激动M受体，产生M样作用， 对眼、腺体作用最明显。 1) 缩瞳：瞳孔括约肌 M-R 缩瞳 2) 降低眼内压：前房角间隙扩大 3)调节痉挛：用拟胆碱药或动眼神经兴奋时，睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，只适合看近物，看近物清楚，看远物模糊促进腺体分泌汗腺，唾液腺明显,1.眼：,2.腺体,临床应用 阿托品中毒的抢救1. 青光眼 闭角型效果好，开角型也可用 2. 虹膜炎 与扩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连,三、 N受体激动药,烟碱（nicotine） 脂溶性极高 兴奋神经节和神经肌肉接头的N受体，双向性作用，产生广泛、复杂的效应。无临床价值。,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,一、 胆碱酯酶（cholinesterase） 部 位 特 点乙酰胆碱酯酶 神经末梢、终板 特异性高、作用强 假性胆碱酯酶 胶质细胞、肝肾 特异性低 血浆等,AchE 活性中心 AchE Ach 胆碱 +乙酸整个过程80微秒1分子AchE 每分钟水解6105个Ach,阴离子部位（谷氨酸残基）酯解部位 Ser-OH/His-咪唑,二、易逆性抗胆碱酯酶药,与AchE 结合，且较牢固，水解较慢，抑制AchE ，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱作用 根据对胆碱酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,新斯的明（neostigmine),药理作用： 1. 对骨骼肌兴奋作用最强 抑制AchE Ach破坏 促进运动神经释放Ach 直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R2.收缩平滑肌胃肠道、膀胱平滑肌 心血管、腺体、眼、支气管平滑肌,临床应用（1）重症肌无力 应避免胆碱能危象（2）术后腹胀气、尿潴留（3）Alzheimers disease（中枢、donepezil）（4）对抗非除极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒（5）青光眼 （新斯的明不常用，毒扁豆碱） (6) 阵发性室上性心动过速（兴奋迷走NS无效时）,不良反应 较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤。 胆碱能危象禁忌证： 机械性肠梗阻、支气管哮喘、心绞痛、尿路梗阻,三 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,有机磷酸酯类与易逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与AchE 结合更牢固，结果使AchE 失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状,有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶。 磷酰化AchE 随时间的推移，可生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE， 即“老化”。,中毒机制,中毒途径和体内过程 胃肠道 非职业性 呼吸道 皮肤、粘膜急性中毒 轻：以M症状为主根据中毒症状分 中：M、N症状 重：除M、N症状，CNS症状,职业性,急性胆碱能危象 acute cholinergic crisis,（1）M样症状 眼：瞳孔缩小 腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。 平滑肌：呼吸道痉挛 呼吸困难 胃肠道（+） 腹痛、腹泻。 膀胱逼尿肌（+）尿失禁 心血管：（-）心（-）血管 BP下降,（2）N样症状 所有交感、副交感神经节的N1受体、运动终板的N2受体均被激动。 副交感激动表现与M样作用一致； (不主导)交感兴奋常表现（+）心（+）血管，BP升高 N2受体兴奋表现肌肉震颤,（3）中枢症状 有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量增高而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭,4.急性中毒的解救原则（1）切断毒源 清洗皮肤、 洗胃、导泻 （2）使用解毒药 对症：M症状 须及早足量反复注射阿托品，对抗M症状，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状。 N症状：需与胆碱酯酶复活药合用,胆碱酯酶复活药(cholinesterase reactivator),一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的药物。常用的碘解磷定和氯解磷定为肟类化合物。,碘解磷定（pralidoxime iodide, PAM）,1.解毒机制（1）PAM +磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM（2）PAM +有机磷酸酯类 磷酰化PAM,目前较