药物合成反应

药物合成反应 Organic Reaction of Drugs Synthesis,课程简介Organic Reaction of Drugs Synthesis,本课程共48学时。主要介绍各类基本有机合成反应及其在药物合成中的应用。,教材及参考书教材：药物合成反应，第三版 闻韧主编，化学工业出版社。参考书：药物合成反应，张胜建编，化学工业出版社 2010.Modern Synthetic Reactions，美Herbert O. House著，,教材特点1.按照反应类型编排，主要介绍在药物合成中最常见的反应类型；2.信息量大；3.叙述性材料多，结论性材料相对较少；4.缩写多；5.实用性强（附有参考文献，供大家深入学习参考。）,参考文献中的重要期刊介绍,1. Seyferth D. et al., J. Org. Chem., 1992, 57: 5620. Journal of Organic Chemistry2. J. Am. Chem. Soc., 1991, 113: 438. Journal of the American Chemical Society3. J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1999, 490. Journal of the Chemical Society, Chemical Communication4. Org. Synth. Coll., Vol. 5. 1973. 921. Organic Synthesis,5. Synth Commun. 2001, 31: 669. Synthetic Communation6. J. Chem. Soc. 1998, 2637. Journal of the Chemical Society7. Tetra. Lett. 2003, 44: 3117. Tetrahedron Letter8. Synthesis. 1999, 4869. Tetrahedron, 2000, 56:1193,HetercyclesOrg. react.;J. Med. Chem.; Chem. Rev.;J. Chem. Soc. Perkin Trans.;Angew. Chem. Int. Ed. Engl.;J. Indian Chem. Soc.Bull. Chem. ,Soc. Jpn. （Bulletin of the Chemical Society of Japan）Chemical Abstracts Service Source Index美国化学文摘资料来源索引,现实意义,1、与就业关系密切（面试、实习、研发工作等必备）2、考研（在有机化学中占的比重很大）,基础有机知识回顾,1、基本概念2、反应类型,1、基本概念,1.1 电负性 指元素原子的原子在分子中吸引电子能力的相对大小。电负性越大，原子在分子中的吸引电子的能力越强。 如C 2.55 H 2.20 F 3.98 Cl 3.16 Br 2.96 I 2.66 N 3.04 O 3.44 S 2.58,1.2 偶极矩（）：,指偶极分子中电量相等的两个相反电荷中的一个电荷的电量（q），与这两个电荷间距离（d）的乘积，单位：德拜（D）。即：,qd,例：,1.54D,1.3电子效应,1.3.1 诱导效应1.3.2 共轭效应 1.3.3 超共轭效应（弱）,1.3.1诱导效应 在有机分子中相互连接的不同原子间，由于各自电负性的不同而引起的连接键内电子云的偏移现象。（电负性引起）,电子效应,诱导效应（I）：由电负性大小决定。,共轭效应（T）：包括-共轭和p-共轭。,1.3.2 共轭效应,共轭体系-共轭：交替出现单双或三键,p-共轭：含有孤电子对或空p 轨道的原子通过单键与带有键的另一原子连接而成,苯环上已有一个取代基的定位规律,邻位取代,对位取代,间位取代,有+I，无T： 如-C2H5 （1）使-配合物稳定，活化苯环； （2）使邻、对位取代产物更稳定； （3）为邻、对位定位基。,有-I，无T： 如-N+(CH3)3,-CF3,-CCl3等 （1）使-配合物均不稳定，使苯环钝化； （2）使邻、对位取代产物更不稳定； （3）为间位定位基。,有+I，+T： 如-O-,-CH3 （1）共轭效应与诱导效应作用一致； （2）则使苯环活化； （3）邻、对位定位基。,有-I，-T： 如-NO2,-CN,-COOH,-CHO等 （1）诱导效应与共轭效应作用一致； （2）则使苯环钝化； （3）间位定位基。,有-I，+T，且|-I|+T|： 如-OH,-OCH3,-NH2,-N(CH3)2, -NHCOCH3等 （1）诱导效应与共轭效应作用不一致，共轭效应作用大于诱导效应，使苯环活化； （2）使邻、对位取代产物更稳定； （3）邻、对位定位基。,有-I，+T，且|-I|仲伯 连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置。,例1.,主要产物,对于过渡态（2）： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加成产物。,（2）影响反应的因素： a. 烯键邻近基团 与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。 烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。,推电子基：如 HO RO CH3CONH C6H5 R,吸电子基：如 NO2 CN COOH COOR SO3H X,b. 卤素活泼性 Cl正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。c. 溶剂 常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。d. 温度 反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。,立体化学问题,顺式,环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性较大，原子半径小，因此会出现顺式（syn-）加成,2. 卤素与烯烃的自由基加成需要光或自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。例2：,3. 卤素与炔烃的加成得反式二卤烯烃,二、次卤酸及其酯对烯烃的加成次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键的取代较少的一端，生成 -卤醇。,2.反应机理选择性与卤素加成相同。,3. 次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。 次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而得到。,4.次氯酸酯与烯烃的反应机理:与次氯酸与烯烃的反应相同。最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的 -卤醇的衍生物。,三、N-卤代酰胺与烯烃的加成是制备 -卤醇的又一重要方法。 反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。2. 特点： 卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供， OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3. 四种常用的N-卤代酰胺： N-溴（氯）代乙酰胺 N-溴（氯）代丁二酰亚胺,4. 定位：遵循马氏规则,注：一个从烯烃制备-溴酮的很好方法！,（- 溴醇）,（-溴酮）,例：,四、卤化氢与烯烃的加成,卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃。1.卤化氢与烯烃的离子型亲电加成（1）反应历程：,（2）影响反应定位方向的主要因素 a.活性中间体碳正离子的稳定性 氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原子上。 叔碳正离子 仲碳正离子 伯碳正离子 即： R3C+ R2HC+ RH2C+,b.烯键上取代基的电子效应卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反应的第一步，烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。,2. 溴化氢对烯烃的自由基加成历程,反应的定位：反马氏规则 碳自由基的稳定性顺序：叔R3C 仲R2HC 伯RH2C 碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。,注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！ 在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规则的产物，这一研究无论是在理论还是在工业上都有非常广泛的应用。 利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制备两种类型结构的溴代物。,3. 卤化氢对炔烃的加成,五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应,反马氏加成 炔烃的硼氢化卤解反应来说，反应产物的立体化学常随卤化剂和反应条件不同而异。如1辛炔经过硼氢化，用碘和氢氧化钠水溶液作用生成E碘代烯烃。,第二节 烃类的卤取代反应,学习内容： 卤素、N-卤代酰胺及其它的卤化剂对烯丙位、苄位和芳环上的氢的取代反应。基本要求： 掌握各类反应的反应机理、反应条件、影响反应的主要因素以及在精细化工中的应用。,一、脂肪烃的卤取代反应,1. 烯丙位碳原子上的卤取代反应,2. 苄位碳原子上的卤取代反应,二、芳烃的卤取代反应,一、脂肪烃的卤取代反应 1.饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温、光照或自由基引发剂的存在下，才能发生卤取代反应。经历自由基历程。烷烃中氢原子的活泼性顺序是：叔氢仲氢伯氢！自由基的稳定性顺序：321 CH3不同卤素与烷烃进行卤化反应的活性顺序为：FClBrI烷烃卤化时，卤原子的选择性是I Br Cl F,2. 烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反应 烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在高温、光照或自由基引发剂的存在下，容易发生卤取代反应。,反应机理：自由基反应,影响反应的因素（1）取代基 a. 苄位及其邻、对位，或烯丙位上若接有给电子基团，活性中间体碳自由基的稳定性加强，反应增快；反之，接有吸电子基团，反应受阻。 如：苄位二卤代物的制造比一卤代物困难的多，原因正是如此。,b.反应物分子中若存在多种烯丙位C-H键，同样，因碳自由基稳定性的关系，它们反应活性顺序为： 叔碳自由基仲碳自由基伯碳自由基,（2）卤化试剂 常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二酰亚胺等。其中， NBS、NCS有选择性高、副反应少等优点。（3）温度 烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。,（4）溶剂 反应大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石油醚等。反应若是液体，也可不用溶剂。,二、芳烃的卤取代反应1. 反应机理：离子型亲电取代反应首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进攻，形成-络合物以及 -络合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。,2. 亲电试剂的主要形式a.在反应中被极化的卤素分子b.在催化剂（如路易丝酸等）作用下发生极化的卤素分子c.由卤化剂提供的卤素正离子如NBS、HOX、酰基次卤酸酐等d.其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺等）,3. 影响反应的因素：（1）芳烃取代基： 芳环上取代基的电子效应对芳烃卤代的难易及卤代的位置均有很大的影响。 芳环上连有给电子基，卤代容易进行，且常发生多卤代现象。但适当的选择和控制反应条件，可使反应停止在单、双卤代阶段。,芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。一般需用Lewis酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采用活性较大的卤化试剂。,（2）芳核： 含多余电子的芳杂环（如吡咯、呋喃、噻吩），卤代反应比苯容易进行。反之，缺 电子的芳杂环（如吡啶），卤代反应比苯难。,注：具有推电子基的吡啶络合物的卤取代反应比较容易，可在较温和的条件下进行。,（3）卤化试剂：F2直接用F2与芳烃作用制取氟代芳烃，反应非常剧烈，需在氮气或氩气稀释下于-78 下进行，故无实用意义。I2 单独使用I2对芳烃进行碘代反应效果不好，由于反应生成的碘化氢具有还原性，可使碘代产物可逆转化又成为原料芳烃。（1）去除HI： a.加入氧化剂 b.加入碱性缓冲物质 c.加入金属氧化物（2）采用强碘化剂，如ICl(一氯化碘）等来提高碘正离子浓度。,二、羧酸的-卤取代反应,一、醛、酮的-卤取代反应,第三节 羰基化合物的卤取代反应,学习内容： 卤化剂对羰基位氢的卤取代反应。,一、醛、酮的-卤取代反应,羰基的-H 比较活泼，在酸或碱的催化下，可被卤原子取代，生成-卤代羰基化合物。,1. 酮的- 卤取代反应,反应历程: 离子型亲电取代反应 注: 反应历程与催化剂的性质有关。,一般来说，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或碱（无机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式，才能和亲电的卤化剂反应。,（1）酸催化的-卤取代，需要适量的碱的参与，以帮助-H的脱去。 例：苯乙酮的溴化,（2）在酸催化下不对称酮的-卤代主要发生在与推电子基相连的-碳原子上 ，因为推电子基有利于酸催化下烯醇的稳定。,注：在位上具卤素等吸电子基时，卤代反应受到抑制，故同一个-碳原子上引入第二个卤原子相对困难。,（3）而碱催化反应， -卤代容易在与吸电子基相连的-碳原子上进行，反应进行到位彻底卤代为止。,甲基酮化合物降解生成少一个碳原子的羧酸的有效方法！,四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）,不饱和酮的卤取代反应,2. 醛的-卤取代反应,在酸或碱的催化下，醛基碳原子上的氢和-碳原子上的氢都可以被卤素取代，而且，还可能有其它聚合等副反应发生。,对于无-氢原子的芳香醛，可利用这一性质，用卤素直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应酰卤。,为了得到预期的-卤代醛，一般可将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。,在少量1，4-二氧六环存在下，于-125 ，使醛与溴和二氧六环的络合物反应,2. 卤代铜与醛反应，可以较高收率得到-卤代醛,二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应,三、羧酸或衍生物的-卤取代反应,（1）机理：离子型亲电取代反应 (同上)（2）特点： 羧酸的-氢原子的不够活泼,一般需将羧酸先转化成-氢原子活性较大的酰氯或酸酐，然后再用卤素或 N-溴代丁二酰亚胺等卤化剂进行-卤代。,还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或红磷的存在下与卤素反应 。,第四节 卤素的置换反应,学习内容：学习卤化剂SOX2，HX，有机磷卤化物等对醇羟基、酚羟基、羧羟基的置换反应，以及其它官能团化合物（卤化物、芳香重氮盐化合物）的卤置换反应，掌握各类卤化剂的反应特点和应用范围。,1.卤素置换羟基,2.卤化物之间的卤素置换,概 述,3.卤素置换羧基,4.芳香重氮盐化合物的卤素置换反应,一、醇的置换反应 1. 醇与氢卤酸的反应,(1) 可逆反应 使用醇或氢卤酸过量，并不断的将产物或生成的水从平衡混合物中移走，可使反应加速，产率提高。去水剂包括：H2SO4、H3PO4、无水ZnCl2，CaCl2恒沸带水剂：苯、环己烷、甲苯、氯仿等,(2) 反应活性： 醇： 苄醇、烯丙醇 叔醇 仲醇 伯醇 HX：HI HBr HCl,(3) 醇与碘的置换反应,注：HI 有较强的还原性，易将反应生成的碘代烃还原生成烃醇的碘置换一般用 KI / H3PO4 作为还原剂，也可以用 I2 / P 的办法,（4）醇的氯置换反应活性较大的叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或 HCl 气体，而伯醇常用 浓HCl -ZnCl2 进行反应。,浓HCl-ZnCl2 : Lucas 试剂,2. 醇与氯化亚砜（SOCl2 ) 的反应,优点： 反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留，经直接蒸馏可得纯的卤化烃。,（1）反应中加入少量有机碱（如吡啶）做催化剂。可加快反应速度。,（2）SOCl2 与DMF（二甲基甲酰胺）合用，反应速度和选择性均大大提高。,3. 醇与卤化磷的反应,4 与其它卤化剂,选择性的卤化苄位与烯丙位-OH,二、酚羟基的卤素置换反应 酚羟基的活性小，在醇置换反应中应用的HX和SOCl2均不能在酚的置换反应中有满意的效果。 一般需用强卤化剂， 如 PCl5 PCl5 / POCl3 的混合物, 或有机磷卤化物。 活性： PCl5 POCl3 POCl3 活性弱，可用于杂环化合物的卤置换反应。,（1） PCl5与酚羟基的卤置换反应温度不宜过高 原因：PCl5受热易离解，温度越高，离解程度越大，置换能力越低。,（2）缺电子杂环上羟基的卤置换反应相对比较容易。如喹啉环上羟基的卤置换。,（3）置换活性较小的酚羟基，可使用有机磷卤化物。这