杨岫岩.系统性红斑狼疮2015年省医

红斑狼疮的目标治疗(T2T/SLE),杨 岫 岩风湿免疫科中山大学附属第一医院,2014年6月EULAR年会上,首次提出：红斑狼疮目标治疗（T2T/SLE）的话题,风湿免疫科的治疗理念正在悄悄地发生演变,从过去的“以治疗方案为中心”正在逐渐转化为“以缓解疾病为中心”风湿免疫科近几年推出一个又一个的达标治疗（T2T）理念：先是痛风，接着RA、SpA，到近年的SLE，都强烈地提示着这一演变正在进行时。达标治疗就是“以缓解疾病为中心”，它体现了个体化治疗的原则。,SLE治疗学的历史分为3阶段：,1980年代之前是无序阶段，1980年代2010年代是“以治疗方案为中心” 如今正在开始着“以缓解疾病为中心”的阶段,循证医学为基础的红斑狼疮个体化治疗,1980年代美国NIH提出狼疮肾炎的CTX冲击治疗方案，结束了SLE治疗无章可循的无序阶段，具有里程碑意义的贡献。它强调每月1.0g的IV-CTX，连续6个月作为诱导治疗，然后转入每3个月1次，连续3年的维持治疗。然而这个“以治疗方案为中心”的模式并不完全适合于SLE这种高度异质性的疾病。,循证医学为基础的红斑狼疮个体化治疗,一些对药物敏感的患者，可能3个月就达到了病情缓解，是否还必须继续完成6个月的诱导治疗。而另一些比较顽固的患者，可能6个月以后疾病还处在中高度活动状态，是否也可以转入维持治疗。近十几年来业界不断有声音提出，SLE的治疗是一门艺术，需要个体化治疗。这些呼声促进了SLE达标治疗理念的形成，促使SLE的治疗进入了“以缓解疾病为中心”的达标治疗阶段。,二种SLE临床治疗理念：,以“治疗方案”为中心的治疗理念：NIH方案、EULAR方案以“缓解疾病”为中心的治疗理念：目标治疗（T2T/SLE）,对于高度异质性的SLE而言：,以“治疗方案”为中心的治疗理念：懒惰的、不动脑经的、不负责任的治疗理念。按照一个方案治疗全部SLE病人，必将有一半的人治疗不足，另一半的病人过度治疗。以“缓解疾病”为中心的治疗理念：以病人为中心，以人为本，以最大限度改善预后。强调个体化治疗，需要一循证医学为基础。循证医学：不是找具体方案，而是结合自身的经验，找规律、找真理，保持只是更新。,规范化治疗后：男性，16岁SLE LN半年余起病初期在当地省级医院住院治疗：大剂量激素IV-CTX 1.0g q4w6次ACEI类白蛋白、免疫球蛋白病情仍逐渐加重。2002年6月转来我院。,0.9% N S 100 + CTX 0.8 iv-drip，连续2日，2周后复查血象WBC正常，再用激素：泼尼松60mg/d，每2周减5mg/d羟氯喹：200mg，bid治疗初期：输过一些血浆，根据血浆白蛋白，尿量确定。6周后病情明显好转,治疗方法:,第一篇有关T2T/SLE的中文文章 2011年3月,第一篇有关T2T/SLE的英文文章 2012年底,Ann Rheum Dis 2014,73(6):958-967,红斑狼疮达标治疗是什么？,治疗的目标：完全缓解or疾病低度活动诱导治疗（达标治疗）：采用最安全、最有效、最便宜的方法，使疾病朝着治疗目标逐渐好转。维持治疗：用最低剂量的药物（甚至低至“零用药”），让疾病保持在目标状态。,一些实际的临床问题：,诱导治疗的最佳方案是什么诱导治疗到什么时候转入维持治疗红斑狼疮治疗缓解以后能不能停激素或停药停激素或停药的指证是什么,SLE是一个高度异质性疾病，疾病的轻、重、急、缓，病人的体质状况及其对药物的敏感度和耐受性不同等等因此，达标治疗需要个体化地制定一个诱导治疗的初始方案，并且在随访中根据病人的治疗反应，评估和调整治疗方案以确保疾病朝着缓解或低度活动的目标逐渐改善,SLE的达标治疗,首先要对个体病人进行疾病活动度、病情严重度和预后好坏进行临床评估SLE预后不良的指征包括：肺动脉高压、肺间质病变、消化道血管病变、中枢神经系统损害、狼疮肾炎等,以循证医学为基础确定和调整治疗方案,狼疮肾炎：病理改变直接反映预后，IV+V、III+V临床大量蛋白尿（3.5g/24h）持续3个月、持续高血压、起病时血肌酐增高等也是预后不良的临床指征。笔者经验：C3很低（0.2umol/L）提示病情很不稳定，可以在没有其他预兆时突然转变为狼疮危象，临床需要警觉。,以循证医学为基础确定和调整治疗方案,SLE的诱导治疗没有最佳方案，也没有对与错之分,只要使用了激素、慢作用药、免疫抑制剂，均会有效LN-IV型：即使只用激素不用免疫抑制剂也多数会获得“有效”的结果也有部分可以达到完全缓解的境地但如果加用免疫抑制剂完全缓解的概率更高，病情更稳定可见，治疗SLE不能只满足于“有效”，而应该在用药安全的前提下，追求“更佳”的疗效不但要追求完全缓解，而且要让疾病缓解后不容易复发。,激素：基础用药，主要是抗炎作用，缓解疾病靠缓解病情药物CTX：用于重症SLE诱导治疗，病情好转后改用MTX接力MMF：替代CTX用于担心性腺损害的患者MTX：用于轻中度SLE、 CTX诱导治疗后续的免疫抑制剂来氟米特：也可用于轻中度SLE、 CTX诱导治疗后续的免疫抑制剂羟氯喹：SLE的全程用药，只要没有出现副作用沙利度胺：对风湿免疫科疾病的黏膜病变有特效，皮肤有效CsA与FK506：加强MTX、MMF或CTX疗效，对顽固性蛋白尿有效,治疗SLE的常用药物：,激素是治疗SLE的基础药物，但激素的作用主要是抗炎，缓解急性期的炎症因此，激素的剂量要根据炎症反应的激烈程度而定炎症反应激烈者，立足于激素为主增殖性病变、纤维化性病变为主者，立足于免疫抑制剂根据这个思路，个体化地确定具体病人的激素剂量,激素的个体化用药,SLE合并出血性肺泡炎、横贯性脊髓炎、急性溶血性贫血、巨噬细胞活化综合征等，往往需要大剂量激素冲击疗法：静脉滴注甲泼尼龙500mg1000mg/d，每个疗程3日病情需要时，可以多个疗程疗程间隔期用：甲泼尼龙40mg80mg/d。,激素的个体化用药（冲击治疗）,急进性狼疮肾炎、癫痫大发作、肠系膜血管炎导致的急腹症等等，通常需要较大剂量激素：静脉滴注甲泼尼龙120mg/d，每57日减少“一个刻度”的剂量，例如：从静脉滴注甲泼尼龙120mg/d，逐渐递减为80mg/d、60mg/d、40mg/d，到口服激素。,激素的个体化用药（超大剂量）,狼疮肾炎WHO-III型、IV型和V型者多需要口服大剂量激素，每日泼尼松1mg/kg狼疮肾炎轻度蛋白尿（定性+），或以皮疹、浆膜炎为主者，通常只需要中等剂量激素，每日泼尼松0.5mg/kg，但如果补体非常低（如C30.3umol/L），也建议大剂量激素,激素的个体化用药（常规剂量）,只有轻度皮疹或关节炎，则只要小剂量激素，泼尼松10mg/d这些只是举例参考，具体的激素用法需要根据病人的当时状况和医生的经验决定,激素的个体化用药（小剂量）,在SLE的治疗中，激素只是抗炎药，免疫抑制剂才是缓解病情药因此，SLE的诱导治疗不能过分依靠激素，而应该立足于免疫抑制剂,环磷酰胺的诱导治疗 主要用于重症红斑狼疮 不适于红斑狼疮维持治疗,环磷酰胺多种治疗模式：,1986年以前：持续小剂量CTX疗法（0.1 qd或0.2 qod）1986年NIH：大剂量CTX冲击疗法（每月1次1.0g/M2）1989年叶任高：0.81.2g，qow1996年杨岫岩：灵活掌握CTX冲击间隔期（中华内科杂志）2007年EULAR：0.5g qow，挑战NIH所谓不规范的疗法：0.40.6 qw和（0.1 qd或0.2 qod）日益受到临床的认可。 1986年以前的老方法可能很有临床价值。,为什么？因为人们愈来愈认识到环磷酰胺的疗效与剂量密度有直接的关系,IV-CTX通常有多种给药方法：200mg，隔日1次（住院期间）400mg600mg，每周1次400mg600mg，隔周1次（欧洲方案）1000mg，每月1次（美国方案）这些方案间的选择必须根据病情严重程度、体质耐受程度、感染风险度等因素，充分权衡利弊而确定。,环磷酰胺的诱导治疗方案,IV-CTX是治疗重症红斑狼疮的最有效的药物，主要障碍在于毒副作用治疗强度和近期的副作用（骨髓抑制和感染风险）与剂量密度直接相关，预防在于剂量密度和监控远期副作用（性腺毒性和远期致癌）与累积剂量相关，出血性膀胱炎在我国罕见。,环磷酰胺的毒副作用,对于需要顾忌CTX性腺毒性的重症SLE患者，目前最佳的替代药物是MMFMMF治疗SLE的优点主要是没有性腺毒性,顾忌CTX性腺毒性的重症SLE,剂量2.0g/d的疗效和感染的风险与IV-CTX的欧洲方案和美国方案相当： MMF 2.0g/d = CTX（NIH方案或EULAR方案） 而：IV-CTX 0.40.6/wk MMF 2.0g/d,霉酚酸酯（MMF）能取代CTX吗？,霉酚酸酯（MMF）能取代CTX吗？,对于危重症的SLE（急进性狼疮肾炎、狼疮脑病等），建议用CTX，不是NIH方案或EULAR方案，而是0.2 iv qod，或者0.40.6 iv qw病情控制后如果顾忌CTX的性腺毒性，则改用MMF接替治疗中重度的SLE，可以选用CTX，也可以选用MMFMMF的优势在于没有性腺毒性，其取代CTX的意义在于避免性腺毒性，尤其卵巢受损,霉酚酸酯（MMF）能取代CTX吗？,40岁以上的女性患者，卵巢对CTX不耐受，容易导致卵巢早衰，而提前进入更年期如果评估预后，认为CTX的NIH方案或EULAR方案合适，就可以考虑MMF。但如果病情比较重，需要 0.2 iv qod，或者0.40.6 iv qw，就不要用MMFMMF的优势在于没有性腺毒性，其取代CTX的意义在于避免性腺毒性，尤其卵巢受损,至少有两种狼疮肾炎需要考虑吗替麦考酚酯,复发的红斑狼疮，如果以前的诱导治疗用过CTX，这次诱导治疗的用药就要仔细推敲，再用CTX，可能对卵巢会是致衰性的损害，数月内进入更年期疾病比较顽固的患者， CTX诱导治疗到一定量（参考假说）还没有缓解，此时医生存在两难：继续用CTX，会致卵巢衰竭，病人进入更年期停用CTX，会致病情复燃加重，导致治疗失败解救：改用一个有足够疗效，又不伤害卵巢的药物，吗替麦考酚酯是一个比较好的选择,如果疾病不太严重，不需要使用IV-CTX的SLE患者，或者IV-CTX 诱导治疗之后：国际上的主流观点是口服硫唑嘌呤笔者主张注射 MTX笔者常用MPH方案：MTX+Prenisone+HCQ许多对SLE临床体会不深的医生则只用激素,甲氨蝶呤（MTX）治疗 SLE,中国医生需要认识的硫唑嘌呤,硫唑嘌呤是治疗轻型SLE的好药警惕少数患者出现可逆性的骨髓抑制和严重脱发如果病人以前用过12个月以上的硫唑嘌呤，没有出现副作用，就可以再用。,几年前我们就预测：,510年之内，西方国家的医生们 一定会认识到MTX治疗SLE等疾病的地位注射MTX优于口服MTX 特别是在诱导治疗阶段,Ann Rheum Dis 2014;73(8):15491551,凯利风湿病学 第8版2009年,Kelleys Textbook of Rheumatology 第9版2013年,2011年EULAR会议,2011年EULAR会议,美国FDA2013年10月批准上市的MTX笔,美国FDA2014年7月批准上市德国产的MTX笔,皮下注射MTX非常安全！,欧美国家是在家里自己注射MTX。而我们很多医院不敢注射MTX。,羟氯喹（Hydroxychloroquine）,羟氯喹是治疗红斑狼疮的全程用药，包括妊娠期主张继续使用羟氯喹羟氯喹眼睛的安全性愈来愈被认可,国内第一篇介绍羟氯喹治疗风湿病的文章,HCQSLE的全程用药,基于疗效和安全性，大部分SLE患者，不论其轻重，HCQ应该作为的全程用药，并且继续用于妊娠期。,MTX + 泼尼松 + 羟氯喹,治疗中、轻度红斑狼疮用的“MPH法”，我们非常主张，当红斑狼疮没有严重到需要用环磷酰胺的程度时，应首选MPH。即： MTX激素羟氯喹 （ MTXPrednisoneHCQ ）,风湿免疫科疾病（包括SLE）治疗中的诱导治疗和维持治疗之间没有一个界限自始至终，治疗强度是随着病情的好转而逐渐缓慢递减，这需要一个严密控制的过程,SLE 的维持治疗,在SLE诱导治疗的案例中，随着疾病的好转，许多病人会剩下3个主要的药物：MTX 15mg/wk、泼尼松10mg/d和羟氯喹400mg/d（MPH）下一步该怎么减？许多医生会先减停MTX然后减停羟氯喹最后用小量的泼尼松长期（或终身）维持治疗,SLE 的维持治疗,笔者主张：先缓慢减停激素（依次从10mg/d、5mg/d、5mg隔日1次、停激素）然后减停羟氯喹（或MTX）最后逐渐减MTX（或羟氯喹）当MTX 5mg/wk（羟氯喹200mg/d）维持一段时间后，如果病情还是稳定在完全缓解状态，可以试停药,SLE 的维持治疗,笔者的经验认为：不论是在维持疾病稳定性还是长期用药的安全性方面，MTX 5mg/wk优于泼尼松5mg/d而且“先撤减激素，后撤减免疫抑制剂”导致复发的概率低于“先撤减免疫抑制剂，后撤减激素”。,SLE 的维持治疗,SLE能否停药，停药的指征是什么？,这是多年来争论不休，又一直没有理想答案的问题有人认为可以停药，有人则主张终身用药维持多数学者的观点是：停药必将导致严重的复发！实际上是：停止随访治疗才是导致严重复发的原因。我们决不能将“停药”理解为“停止随访治疗”停止随访者，自己每日吃1片激素也是会复发！,我们提出“零用药”的概念，来回答这个问题,SLE不可以停止随访治疗但在完全缓解以后，可以逐渐减药，部分病人甚至可以减到“零用药 ”状态,停药 or 零用药（客观上相同，本质上不同）,停药：简单地说红斑狼疮可以停药，是错误的！红斑狼疮缓解了就可以停药，这种说法是不对的！红斑狼疮缓解了就可以继续减药一直保持在缓解状态，就可以一直减药，最后减到“零用药”所以，不能说红斑狼疮缓解了就可以停药！,停药 or 零用药（客观上相同，本质上不同）,我们不妨将那一部分“停药”理解为“零用药”因为“停药”很容易被误读为疗程结束了，或病情完全缓解了就可以停药，这显然是不正确的也正因为如此误读，才会有“SLE能否停药？”和“SLE停药的指征是什么？”等问题而且“停药”会导致病人误认为痊愈了而停止随访。,无限的“微剂量”用药 = 零用药,纵观SLE治疗的全过程：诱导治疗初期，可能是高强度用药，随着病情的改善，治疗强度逐渐降低，即 “降阶疗法”：依次降为中等强度、低强度、低低强度，到最后有部分患者可能转入“零用药”阶段实际上无限的“低”就等于“零”，我们可以把零用药理解为无限低强度的用药例如当药