Isoket-硝酸酯与心衰治疗发展2015

硝酸酯与心衰治疗发展,EB-PRM-037996,内容提要,2,硝酸酯类药物的发展史,5,美国流行病学数据显示：,心衰发病率与日俱增,3,2013年ACCF/AHA心衰指南指出，美国约510万人有临床表现的心衰，每年新增病例超过65万例1心衰与年龄相关：心衰在65岁患者中的发生率为6%10%25年死亡率高达 50%1,1979-2001年间，美国心衰住院患者从377,000例增长至995,000例，22年增加了164%2,出院诊断为心力衰竭的患者2美国：1970-2001,美国：1979-2001年,1.Yancy CW, et al. Circulation 2013 Oct 15;128(16):e240-319. 2.Levine TB, et al.Clin Cardiol. 2005 May;28(5):215-8.,时间（年）,出院例数（单位：千）,R1-P17,Par2,L1-5; P18,Par2,L1-2. R2-P1,Par3,L7-8; Par4,L1-6;Fig1.,女性,男性,随着心衰发病学说的发展治疗策略也在逐步转变3,4,40年代,治疗模型3,代表药物4,50年代,60年代,70年代,80年代,90年代,心肾模型,血流动力学模型,神经体液或神经内分泌模式,洋地黄/利尿剂,洋地黄/利尿剂+血管扩张剂（如硝酸酯）、非洋地黄正性变力性药物,洋地黄/利尿剂+血管扩张剂（如硝酸酯）、非洋地黄正性变力性药物+受体阻滞剂、ACEI、醛固酮拮抗剂等,3.胡大一等.循证心血管病学.北京:人民日报教育出版社,2004:421.4.胡群英.医学与哲学,2000,21(9):35-36.,R3-P421,Par2-3.R4-P1,Tab1.,指南对硝酸酯和肼苯达嗪联用的建议,硝酸酯在指南中的地位逐步提升,6,8. Dickstein K1, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al.Eur Heart J, 2008, 29(19)_2388-442.9. Jessup M, Abraham WT, Casey DE, et al.Circulation, 2009, 119(14)_1977-2016.10. Heart Failure Society of America1, Lindenfeld J, Albert NM, et al.J Card Fail. 2010 Jun;16(6)_e1-194,R8-P2409,Par6.R9-P14,Tab3.R10-P489,Par2.,内容提要,7,硝酸酯类药物的发展史,5,硝酸酯百年发展史伴随着临床用药指征的扩大15,8,1846,1867,1879,1946,1978,1987,化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG,T.Lauder Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用,William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛,第一个ISDN在瑞典上市,具有抑制血小板聚集、改善血液粘稠度、使缺血性受损心肌的代谢正常化等作用,缓解心绞痛,预防心绞痛,治疗急性左心衰竭和急性心肌梗死,第一个5-ISMN上市,1955,1970,1980,硝酸甘油膏剂问世，是医学史上第一种经皮给药的物质,50年代,发展史11-14,临床应用15,60年代,70年代,11. 赵荣生等.临床药物治疗杂志,2007,5(6):17-20.12.Brunton TL.Lancet,1867, Jul 90(2291):97-8.13.李静等.中国临床药学杂志,1998,7(2):93-98.14.冯汝琳.西藏医药杂志,1990,11(1):44-4615.顾复生.中国实用内科杂志,2002,22(8):458-459.,R11-P2,Par2.R12-P1,Par2.R13-P1,Par2,L7-8.R14-P1,Par1,L9-11.R15-P1,Par1,L5-8; Par2.,80年代,发现硝酸酯类药物均通过NO起作用,心衰成为主要应用之一16,用药指征的扩大带来了临床应用的扩展,9,16.戚文航.中华心血管病杂志,2002.30（3）:187-189.17.赵一举等.心力衰竭的药物治疗（第二版）.北京:科学技术文献出版社,2000.148-149.,R16-P1,Par6.R17-P134-135,Par4;Par1,L1-17.,对血管的作用18,硝酸酯通过血管作用治疗心衰,10,硝酸酯剂量效应关系,小剂量：扩张容量血管（静脉），减少静脉回流，降低心脏前负荷，改善心衰时充血症状中等剂量：扩张传输动脉，解除冠状动脉痉挛，增加冠脉血流大剂量：扩张阻力小动脉，降低血压，增加心输出量,Nitrate dose,基线,静脉（容量血管),动脉(传导血管),小动脉(阻力血管),18.Abrams J.Am Heart J. 1985 Jul;110(1 Pt 2):216-24.,R18-P2,Par3,fig1.,与细胞内SH基结合，激活鸟苷酸环化酶，最终达到松弛血管平滑肌的作用，改善心肌供血19,硝酸酯通过细胞学作用治疗心衰,11,19.S. Silber. Eur J Clin Pharmacol. 1990;38 Suppl 1:S35-51.,R19-P3,Par7,fig2.,内容提要,12,口服硝酸酯在慢性心衰的应用,3,硝酸酯类药物的发展史,5,2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南建议药物20,急性左心衰的药物治疗,13,20. 中华医学会.中国心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志.2014.42(2).,主要应用吗啡（IIa类，C级）,利尿剂（类，B级）适用于急性心衰伴肺循环和（或)）体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者,可应用于急性心衰早期阶段，主要有硝酸酯类（IIa类，B级）、硝普钠（IIb类，B级）、重组人BNe（a类，B级）等,主要有洋地黄类（IIa类，C级）、多巴胺（a类，C级）、多巴酚丁胺（a类，C级）、磷酸二酯酶抑制剂（b类，C级）等,一项随机、双盲、交叉研究，患者随机分为四组，其中安慰剂/速尿单独使用组（n16），患者自身前后使用安慰剂/速尿，对比肾小球滤过率显示：21,速尿导致肾小球滤过率显著下降,14,21.Gottlieb SS, Brater DC, Thomas I, et al.Circulation, 2002, (11)1348-53.,心衰患者静脉注射速尿80mg后肾小球滤过率降低BUN/Cr增高!,静脉注射速尿后肾小球滤过率的变化,R21-P5, fig4.,利尿剂导致医源性心肾综合症22,15,22.Andrew J Boyle, MD.symposium held in Toronto, Ontario, Canada, on September 21, 2008.,R22-P5, slide3.,2010年美国ACC大会上发布的一项名为DOSE的前瞻性、双盲、随机临床研究23,DOSE Study ACC 2010.3,16,评估不同呋塞米初始治疗策略对急性失代偿性心衰（ADHF）患者的疗效和安全性（n308）给药途径和剂量 Q12h 推注/持续静脉输注低剂量（1倍口服剂量）/高剂量（2.5倍口服剂量）基线至72h血清肌酐变化的中位数水平作为安全性评价指标,不同的给药方法，并不影响实际疗效和安全性，但应用大剂量与小剂量相比，则不良反应（暂时性肾功能改变）有所增加，虽然60天临床事件未见显著增多，但仍需加强监测，且应用时间不宜太久24。,23.Felker GM, Lee KL, Bull DA, et al.N Engl J Med. 2011,364(9):797-80524.黄峻.中国全科医学医生读者版.2011, 14(1) : 13-15.,血清肌酐变化（mg/dL）,R23-P802, fig2.R24-P4, L9-13.,一项关于心衰患者（n15）使用利尿剂后血流动力学和神经体液反应的研究25,速尿导致心衰患者急性血管收缩反应,17,25.Francis GS, Siegel RM, Goldsmith SR, et al.Ann Intern Med. 1985, 103(1):1-6.,肺动脉楔嵌压（PAWP）、外周血管阻力（SVR）、血浆肾素活性（PRA）和血浆精氨酸加压素水平均显著升高,基线,速尿使用20min 后,基线,速尿使用20min 后,基线,速尿使用20min 后,P0.01,R25-P1,abstract.,原因有效循环血容量（如果轻度）的下降利尿剂诱导的神经激素激活 血管内容量不足至体位性低血压和肾前性氮质血症症状和体征第一个症状是尿量减少到正常的50不到 第二个体征是无症状性的体位性低血压 BUN/Cr在24-48小时以后升高- 这个时候反应往往太晚了!,利尿剂的副作用血管内容量不足,26.高婵,王鸣.国际泌尿系统杂志, 2011, 31(4) : 548-551.,R26.R24-P1,Par2,Par3.,一项前瞻性、随机对照研究28,小剂量速尿之后大剂量硝酸异山梨酯提高血氧饱和度,20,A组（小剂量速尿+大剂量硝酸异山梨酯）相较于B组（大剂量速尿+小剂量硝酸异山梨酯），显著提高急性左心衰患者血氧饱和度,28.Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, et al.Lancet. 1998, 351(9100):389-93.,评估对比硝酸异山梨酯与速尿用于急性左心衰患者的疗效和安全性（n110）患者在基础治疗（iv 速尿40mg+吗啡3mg）的基础上随机分为两组： A组 （n56）：iv 硝酸异山梨酯3mg /5min B组（n54）：iv 速尿 80mg/15min 硝酸异山梨酯1mg/h，每10分钟增加1次治疗至氧饱和度达到96%或平均动脉压下降30%或低于90mmHg,R28-P3, fig2.,一项前瞻性、随机对照研究28,小剂量速尿之后大剂量硝酸异山梨酯改善呼吸困难,21,A组（小剂量速尿+大剂量硝酸异山梨酯）相较于B组（大剂量速尿+小剂量硝酸异山梨酯），显著改善急性左心衰患者脉率和呼吸频率,28.Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, et al.Lancet. 1998, 351(9100):389-93.,A组（小剂量速尿+大剂量硝酸异山梨酯）,B组（大剂量速尿+小剂量硝酸异山梨酯）,R28-P3, tab3.,P0.0001,P0.024,2005欧洲心脏病学会（ESC）急性心力衰竭诊疗指南建议29,硝酸酯合用速尿治疗急性心衰,22,29.Nieminen MS, Bhm M, Cowie MR, et al.Eur Heart J. 2005, 26(4):384-416.,随机临床研究表明硝酸酯类逐渐滴定至血流动力学可耐受的最大剂量合并小剂量利尿剂治疗优于单纯大剂量的利尿剂。（I类推荐，证据水平B级）,R29-P13,Par5.,内容提要,23,3,总结,4,硝酸酯类药物的发展史,5,口服硝酸酯在慢性心衰的应用,一项随机、双盲对照研究（ V-HeFT研究）30,口服硝酸酯降低心衰患者的病死率,24,642例（接受地高辛和利尿剂治疗）心衰患者随机分为三组： 安慰剂组 哌唑嗪组 硝酸酯+ 肼苯哒嗪组治疗3年，评估患者的病死率等,30.Cohn JN, et al.N Engl J Med. 1986 Jun 12;314(24):1547-52,硝酸酯联用较安慰剂组，2年病死率下降了34%， 3年病死率下降了36%,病死率（%）,时间（月）,R30-P3-4,Par3-4;Par1,fig1.,一项随机、双盲安慰剂对照研究（ A-HeFT研究）32,口服硝酸酯提高心衰患者的生存率,27,32.Taylor AL, et al.N Engl J Med. 2004 Nov 11;351(20):2049-57.,1050例接受心力衰竭标准治疗（包括血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素 受体拮抗剂、-阻滞剂、地高辛、安体舒通和利尿剂）慢性心力衰竭患者（NYHA III级）随机分为两组： 安慰剂组 肼苯哒嗪硝酸酯组治疗18个月，评估患者死亡相关综合参数不良反应 两组均发生头疼和头晕 安慰剂组病情恶化（中度和重度）发生更频繁（P0.001）,硝酸异山梨酯肼苯哒嗪(n=518),由于安慰剂组死亡率过高，试验被迫停止。实验停止时安慰剂组死亡54例（10.2%），联合治疗组则为32例（6.2%），生存率明显提高43%,*,R32-P4,Par6,fig1.,A-HeFT研究还显示32：硝酸异山梨酯肼苯哒嗪（n=518）对比安慰组（n=532）降低慢性心衰患者终点事件,口服硝酸酯降低心衰患者终点事件,28, 评分范围从-6至2，分数越高表示预后越好 分数越低提示生活质量越高,32.Taylor AL, et al.N Engl J Med. 2004 Nov 11;351(20):2049-57.,R32-P4,Par7,tab3.,内容提要,32,4,硝酸酯类药物的发展史,总结,5,心衰治疗应全面考虑，硝酸酯疗效确切,33,国内外流行病学调查显示，心衰具有高发病率和死亡率，是严重威胁