日达仙肝炎科室会

日达仙在HBeAg血清学转换上的独特优势,HBV 复制,时间,检测水平(60 Iu/mL),APASL guideline 2012.,短期治疗目标: 初始应答HBV DNA 抑制HBeAg 血清学转换ALT 正常,长期治疗目标持久应答预防肝失代偿减少或预防肝硬化进展和(或)HCC延长生存期,慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标,非活动期,免疫耐受期,HBVDNA,ALT,非活动性携带者,HBeAg,HBeAg血清学转换过程是免疫清除过程，也是病情缓解的重要标志,Wong SN et al.Arch Intern Med 2006,*HBeAg逆转,各指南终点均提示：HBeAg血清学转换对HBeAg阳性患者非常重要,国际注册试验: 目前抗病毒药物治疗1年HBeAg血清转换低于30%,HBeAg 血清转换患者 (%),LAM1,ADV2,LdT1,Peg-IFN -2a4,Peg-IFN -2b5,HBeAg-阳性患者,*TDF2,ETV3,1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:25762588;2. Heathcote E et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:10011010;4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:26822695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123129,数据不是来自头对头研究. 设计及入选标准可能有差异,各核苷类似物治疗中国患者HBeAg血清转换率最高报道,1.姚光弼等,拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者7年结果总结.肝脏.2007年12卷第2期.2.中国HBeAg阳性慢性乙肝患者 阿德福韦酯(贺维力)长期治疗研究.中国医学论坛报.2008年4月24日 第1104期 3.姚光弼,恩替卡韦治疗3年的中国研究显示 抗HBV 作用强 耐药少.中国医学论坛报.2008年11月27日 第1133期. 4. JL Hou et al, Hepatology, 2008 Feb: 47(2): 447-454.,干扰素治疗一年或核苷类似物治疗2-5年， HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的比率仍然低于30%；已知的免疫调节剂日达仙是否可以提高乙肝患者的HBeAg血清学转换率？,HBeAg削弱了Th1型细胞应答，导致Th2型细胞免疫应答占优势并阻断细胞毒T细胞对感染细胞的免疫攻击,Th1主导的免疫应答:在清除HBV感染中起到重要作用,Th2主导的免疫应答:导致HBV感染慢性化,Roitt-Brostoff-Male. Immunology 6th Edition. 2001. Ferrari, et al. J Hepatology 2003; 39: S36-S42.,CD,4,+,T,Th1,Th2,IFN,-,IL,-,2,TNF,-,IL,-,4 IL,-,5,IL,-,10,HBeAg,Fas-FasL,HBV感染的肝细胞,HBeAg,日达仙（胸腺肽1）具备多效性免疫调节作用,日达仙（胸腺肽1）具备多效性免疫调节作用,日达仙作用于树突状细胞（DCs）和前体T细胞上的 TLR9 和 TLR2，刺激细胞内信号传导通路，包括 NF-B 和 p38 MAPK 通路，并导致： 增加自然杀伤细胞（NK）活性 辅助性T细胞（Th 或 CD4+）向 Th1 亚型转化增加 Th1 型细胞因子如 IL-2和 IFN-的表达 增加细胞毒性T 细胞（Tc1 和 CD8+）的水平 促进DCs 的活化,通过NK 细胞、 CD4+ Th1 细胞和 CD8+细胞毒性Tc1细胞的共同作用来杀伤病毒感染细胞和肿瘤 活化的DCs也产生抗病毒和抗肿瘤应答，同时杀伤细菌和真菌，以及进行有效的抗原提呈以产生更多抗体,与干扰素相比，日达仙能诱导IL-2分泌,(pg/ml),(10U/ml),(10ug/ml),*P0.01,*P0.05,A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005,12例HBeAg阴性慢乙肝患者，取出106PBMC细胞分别与日达仙、干扰素及二者联合培育日达仙显著地诱导Th1细胞因子IL-2的分泌增加；干扰素并不能诱导IL-2分泌，但联合二者可以产生叠加效应,IL-2,IFN-,与干扰素相比，日达仙显著降低IL-10生成,(pg/ml),IL-10,(10U/ml),(10ug/ml),p0.05,*,p0.01,*,*A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005,观察日达仙，干扰素a诱导PBMC细胞分泌IL-10的情况：日达仙显著降低IL-10水平，而干扰素诱导IL-10分泌增加*与控制组比较*与干扰素组比较,日达仙单药治疗HBeAg阳性慢乙肝患者半年，停药1年后完全病毒学答率持续上升达到41%,Chien et al (1998) Hepatology 27(5) 1998;27:1383-1387.,完全病毒学应答：持续HBeAg阴性并HBV DNA检测不到,*与对照组相比，p=0.004,*,HR=1.64; 95% CI 0.80-3.36; P=0.178,0,8,24,32,40,48,56,64,72,80,88,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,累积比率,干扰素+日达仙组=48,干扰素+安慰剂组=50,周,16,A randomized, placebo-controlled trial of thymosin-1 and lymphoblastoid interferon forHBeAg-positive chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 11:245-253(2006),日达仙提高干扰素治疗慢乙肝HBeAg血清学转换率,干扰素联合日达仙vs干扰素治疗慢乙肝HBeAg(+)随机、安慰剂对照研究，治疗24周随访48周,治疗6个月，随访1年联合组比单药组HBeAg转阴率提高17.8%,胸腺肽1联合拉米夫定显著提高HBeAg血清学转换率,*P0.00001*P0.00001,*,*,(单药n=288;联合n=295),(单药n=144;联合n=141),Treatment with lamivudine versus lamivudine and thymosin alpha-1 for e antigen-positive chronic hepatitis B patients: a meta-analysis. Virology Journal 2009, 6:63,胸腺肽1联合替比夫定显著提高HBeAg转阴率和血清学转换率,P = 0.031,P = 0.075,开放标签，多中心，随机对照试验比较口服LDT单药治疗（N = 54）和口服LDT加胸腺肽1（N = 52）治疗24周的疗效M.R.Wang, et al. Comparison of Telbivudine Alone and in Combination with Thymosin-1 in HBeAg-positive Chronic Hepatitis B. APASL 2013 Abstract 836.,胸腺肽1联合阿德福韦酯显著提高HBeAg转阴率和血清学转换率,P 0.01,P 0.01,70 例慢性乙型肝炎患者随机分为两组，治疗组给予阿德福韦酯10mg 口服，1 次/日，同时给予胸腺肽11.6mg，皮下注射，每周两次；对照组仅给予阿德福韦酯10mg 口服，1 次/日,观察48 周。张国栋等，实用肝脏病杂志，2010年2月13卷第一期.,胸腺肽联合核苷类似物与干扰素治疗的安全性,1、Antiviral Therapy 2006，11:245-253.2、Virology Journal 2009, 6:63.3、实用肝脏病杂志，2010年2月13卷第一期.4、APASL 2013 Abstract.,总结,HBeAg血清学转换是各大指南均提出的治疗终点目前