流化技术在制药生

流化床技术在制药生产上的应用,前沿,流化床技术的应用较为广泛，其中最为广泛的应用技术为流化床干燥，流化床干燥又称沸腾干燥，使颗粒等物料呈沸腾状态，并在动态下进行热交换。 流化床技术因气固两相大面积接触，其快速传热传质、温度梯度小的特性而被广泛运用于工业生产。然而，制药工业运用流化床技术进行粉(粒)状物料干燥已有数十年的历史，20世纪末，由德国、日本、瑞士引进的流化床一步制粒机为我国固体制剂生产作出了革命性贡献。,近年来，流化床技术已溶入至干燥、制粒、药物包衣等领域。,一、流化床干燥机,（一）间隙式流化床 随着制药厂GMP改造工作的开展，带搅拌的流化床干燥机得到广泛的运用。 特点：(1)床内设置搅拌，避免了死角及“沟流”现象；(2)设备结构简单，成本低，得以快速推广。 缺点：间隙式操作，批处理能力低。同时，对粉尘含量高的干燥操作，过滤器阻力损失大，不能连续操作。,（二）连续式流化床干燥,连续式流化床的优点：(1)连续进出料，适合大规模生产操作，同使用多台间隙式流化床相比，其无需移动料车，布局面积小；(2)动态下进料，避免了加料引起的压实、结块死角。(3)易于与制粒机、振荡筛、整粒机构成连续生产线，实现封闭操作的物流系统。,GMP改造促进了间隙式搅拌流化床的运用，但也在相当程度上将连续式流化床带入了误区，将其定位在清洗死角和交叉污染上，而几乎被遗忘。,随着GMP的深入，连续式设备会得以发展，但需要向如下方向去深入研究：,(1)湿粒加料，现行的压板加料伴随密封不严的现象，而星形加料未解决对粒的挤压、变形甚至粘连的问题。由此看来，开发密闭性良好的分散加料装置势在必行； (2)清洗死角的问题，传统的过滤角以圆弧过度，舌形多孔板代替直孔板，不积料视窗应得以贯彻； (3)CIP方面，在设备可扩展分离室，流化床进风系统设置CIP清洗，避免交叉污染。,二、流化床制粒机,（一）顶喷式流化床制粒机 顶喷式流化床制粒机目前运用最为广泛的机型，由于它集粉体混合制粒干燥于一体，俗称一步制粒机，其工艺已经成熟。,与国外先进技术相比，目前顶喷式流化床制粒机尚存很大的差距，主要表现在几个方面：,(1)应用推广的偏差。主要原因是缺乏“中试”手段和对“流态化”技术未从根本上消化吸收，大部分厂商至今尚处于形状模仿状态。 (2)GMP概念。现在一提起一步制粒机的圆形结构就符合GMP，这是药机厂普遍宣传的概念，从某种意义是不完善的。以德国Glatt WSG120同类产品为例，其设备内壁连接平整，分布板快卸清洗，升降圈气密封，国内大部分设备设计制作远未达到。,（二）连续式造粒设备,德国Glatt公司的Continuous Fluid-bed AT、AG两种机型的连续式造粒设备（如图4、图5所示），均已是成熟的连续流态化设备，并广泛运用于生化制药等行列。,特点：(1)连续喷雾，成粒以喷涂方式长大，少粘连，产品为球形；(2)细粉连续返料(3)出料口设有风选装置，成粒率90%。,常州佳发制粒干燥设备有限公司,三、流化床包衣机,（一）顶喷流化床包衣机 用顶喷流化床来进行包衣是流态化工作者梦寐以求的事，这是由于喷雾方式不必约束，容易放大的特点决定的。国内有选用该方式，但技术均不成熟。其包衣时，耗用包材量大，成本高，膜层厚薄不均匀，粘连严重。,顶喷包衣装置的基本要求,(1)非平衡流态化，标准流态化亦称全混式流化，物料随机运动，不宜用于精确包衣（肠溶、缓控释）。而采用截面非等速流化，促使物料形成规则动态，是顶喷包衣的关键；(2)在喷雾区形成快速运动，衣材雾粒以喷涂方式接触物料而不产生架桥粘连；(3)雾粒在极短的行程喷射至颗粒表面而不产生喷雾干燥。,（二）底喷流化床包衣机,1959年美国Dale. Wurster博士发明底喷包衣机是流态化技术的重大突破，并得名于Wurster系统 Wurster系统所形成的“喷泉”式流态化，使物料具有可述的运行轨迹，雾粒接触每个粒子机会均等，同时粒子表面任一部位亦保证有均等机会与雾粒相遇，所以，物料包衣均匀、衣膜厚度均、包衣增重比低，是目前最为理想的包衣工艺。,（三）侧喷流化床包衣机,侧喷流化床包衣机是将流化床的分布板演变为一个旋转的转盘，并与床体形成一狭小的环隙，热风由此通过。物料在转盘上由于受离心力、自身重力和热空气的重力作用形成环周的螺旋转运动，从而实现可述的流化状态，因而，侧喷流化床是一种良好的精确包衣设备。,侧喷流化床的运用受到局限的原因,(1)物料物料高度密集区，对微粒包衣时会伴随粘连；(2)通过狭缝的热风量少，因而，喷雾速度较慢，包衣时间较长；(3)因旋转结构的原因，工业化放大困难；,侧喷流化床的优点,(1)对高剂量药物包衣可采用撒粉放大方式，快速；(2)扩大机型，只需在床体上增加喷嘴的设置，十分便捷。,四、流化床制丸,（一）底喷流化床制丸 底喷制丸流化床表现与Wurster相似，但其设计机理主要依据喷动流态化模型。特点：(1)物料形成快速运动，喷涂时不易产生粘连；(2)喷雾不必加于约束，喷液速度快；(3)大风量对流干燥对高剂量药物并要求以溶液、悬浮液喷涂放大制丸操作，具有快速高效。,关键：(1)母粒，以3040目的蔗糖结晶体或颗粒作为母粒是形成均匀制丸的关键；(2)粘结剂