药理学抗菌药概论2

第三十八章 抗菌药物概论,化学治疗的概念病原体药物治疗微生物抗微生物药寄生虫抗寄生虫药肿瘤细胞抗恶性肿瘤药,抑制或杀灭病原微生物的药物抗菌药：细菌、衣原体、支原体立克次体、螺旋体抗真菌药：真菌抗病毒药：病毒,机体,抗菌药,病原微生物,理想的抗菌药物：、对细菌选择性高，对人体不良反应小、不易产生耐药、很好的药代动力学特点、强效、速效和长效、方便、经济,抗菌药物的常用术语抗菌药：包括抗生素和人工合成抗菌药抗生素：由各种微生物产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。 广谱抗菌药 、窄谱抗菌药,抑菌药：抑制细菌生长繁殖的抗菌药物 杀菌药：杀灭细菌作用的抗菌药物最低抑菌浓度 ：在体外培养细菌1824h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度 ：杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度,化疗指数（CI） ：化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ ED50。抗生素后效应 （PAE） ：细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后细菌生长仍受到持续抑制的效应。首次接触效应 （）：抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效 应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。,抗菌药物的作用机制,通过特异性干扰细菌的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭细菌的作用。,抗菌药作用机制,细胞膜,细胞浆,细胞壁,蛋白质,抑制胞壁合成,影响蛋白质合成,影响RNA合成,抑制叶酸代谢,抑制DNA合成,影响膜通透性,、抑制细菌细胞壁的合成特异性：细菌菌体有细胞壁（保护菌体内高渗环境）人体细胞无细胞壁作用特点：杀菌药毒性小对繁殖期杀菌作用强,、改变胞浆膜的通透性机制：与菌体细胞膜上的特殊成分结合，使细胞膜通透性改变，重要物质外漏，造成细菌死亡。特点：杀菌药,、抑制蛋白质的合成特异性：细菌核糖体：、人核糖体：、抗菌药物选择性地抑制细菌核糖体的功能，从而抑制细菌蛋白质的合成，而对人体蛋白质合成无影响,、影响核酸和叶酸代谢 喹诺酮类: 抑制细菌DNA回旋酶, 从而抑制细菌的DNA复制利福平: 抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶, 阻碍mRNA的合成磺胺类: 叶酸的重要性 细菌必须自身合成叶酸, 人体细胞可利用外源性叶酸 抑制二氢蝶酸合酶, 影响菌体内叶酸代谢,细菌耐药性,概念: 又叫抗药性, 区别耐受性。产生原因：种类：固有耐药（天然耐药）获得性耐药机制：、产生灭活酶、作用靶位改变、改变细菌外膜通透性 、影响主动流出系统,、产生灭活酶细菌产生的使抗菌药物失活的酶抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用 -内酰胺酶 ：对-内酰胺类抗生素耐药 氨基苷类抗生素钝化酶：乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶 其他酶类,、作用靶位改变由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白 细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白 靶蛋白数量的增加,、改变细菌外膜通透性细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。、影响主动流出系统,耐药基因的转移方式 突变 转导转化 接合,多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药。抗菌药物合理应用原则,第三十九章 -内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素概念：指化学结构中有-内酰胺环的一大类抗生素。分类：青霉素类 头孢菌素类 其他-内酰胺类,一、 -内酰胺类抗生素的共性、化学结构,内酰胺环,青霉素类6-氨基青霉烷酸,头孢菌素类 7-氨基头孢烷酸,、抗菌机制：）作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（PBPs），抑制胞壁合成 。）触发细菌自溶酶活性 。、作用特点：对人体毒性小，是杀菌药，对繁殖期杀菌作用强。,细胞壁,外膜,糖 肽,细胞膜,膜间隙,、耐药机制：产生-内酰胺酶 PBPs的改变 胞壁或外膜通透性改，影响药物进入 增强药物外排 缺乏自溶酶,青霉素类抗生素,结构：三部分分类：天然、半合成（侧链不同）,根据抗菌谱分类：、窄谱青霉素类 、耐酸青霉素类 、耐酶青霉素类 、广谱青霉素类 、抗绿脓杆菌广谱青霉素类 、主要作用于G-菌的青霉素类,一、窄谱青霉素类 青霉素G （天然青霉素、苄青霉素）第一个用于临床的抗生素,青霉素的发现,、化学性质： 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐 粉剂稳定，水溶液不稳定（用前现配） 不耐酸、碱、热 避免与醇、金属、氧化剂合用本药剂量用国际单位U表示，其他青霉素均以mg为剂量单位,、体内过程： 不能口服，常作肌内注射，吸收迅速且完全 ，也可静脉滴注主要分布在细胞外液、分布广全部以原形从肾排出，90%肾小管分泌、制剂：青霉素G有水溶液、混悬剂和油剂，后两种制剂的血药浓度均很低，不适用于急性或重症感染，仅用于轻症病人或预防感染。,、抗菌作用特点：作用强、繁殖期杀菌药抗菌谱：大多数G+球菌G+杆菌G-球菌螺旋体、放线杆菌 对多数G-杆菌无效，对金葡菌产生的-内酰胺酶不稳定 属窄谱抗生素,1.金葡菌：90 2.淋球菌：多见,耐药性,、临床应用：敏感菌所致感染的首选药溶血性链球菌 ：蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等 肺炎球菌 ：大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等 草绿色链球菌 ：心内膜炎 淋球奈瑟菌 ：生殖道淋病 脑膜炎奈瑟菌：流行性脑脊髓膜炎敏感的金黄色葡萄球菌 ：疖、痈、败血症,放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗 白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗,6、不良反应 1.过敏反应 主要不良反应 皮肤过敏、血清病样反应较多见 过敏性休克：最严重。循环呼吸衰竭，中枢抑制重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。,主要防治措施：仔细询问过敏史避免滥用和局部用药；避免在饥饿时注射青霉素；不在没有急救药物初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；注射液需临用现配；病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去；一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.51.0mg，同时采用其他急救措施。,过敏原：,青霉素降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸；青霉素、6APA高分子聚合物,2、赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释 预防：初次小剂量给药,药物相互作用,1. 丙磺舒 青霉素 G：延长作用时间。2. 与氨基甙类协同抗菌，但不可混合注射。,半合成青霉素（一）耐酸青霉素（苯氧青霉素，非奈西林）：在发酵液中加入苯氧乙酸得到。特点：耐酸，不耐酶，可口服抗菌谱与天然青霉素相同，活性较弱用于轻症或预防给药,（二）耐酶青霉素类,异唑类青霉素双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin）,异噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、双氯西林） ：侧连加上异噁唑环特点：耐酸、耐酶 对敏感菌作用不及天然青霉素，对产酶菌有效） 主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌的感染MRSA : 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,三、广谱青霉素类 药物 ：氨苄西林 羟氨苄西林（阿莫西林） 特点：耐酸，不耐酶， 抗菌谱广(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。但对铜绿假单胞菌无效 用于伤寒、副伤寒及G-菌引起的呼吸道、尿路、肠道等感染,特点, 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染； 对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染,五、抗绿脓杆菌广谱青霉素类 药物：羧苄西林,（五）主要作用于G-菌的青霉素,美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特点： 1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2.主要用于G-杆菌所致的尿路感染,小 结,小结 各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素：不耐酸不耐酶 耐酸青霉素类：耐酸不耐酶 耐酶青霉素类：耐酸耐酶 广谱青霉素类： 耐酸不耐酶 抗铜绿假单胞菌:不耐酸不耐酶,第三节 头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环,头孢菌素类抗生素 与青霉素相比： 作用机制同对酶稳定性高抗菌谱广过敏反应少，有交叉,常用头孢菌素的分类 第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis 等,（一）体内过程,1.吸收：可口服