心衰治疗现状

,慢性充血性心力衰竭治疗现状北京朝阳医院心脏中心杨新春,流行病学,美国每年 40万 - 70万新病人 25万人死于心衰 100万例次住院 直接医疗费用 100 - 380亿美元,慢性心力衰竭日益成为重要的 公共卫生学问题 发病率随年龄增加而增长 发病率 (美国，男性) 5059岁 8/1000 8089岁 66/1000,流行病学,冠心病 65.85。 30.84 有心肌梗塞史。 高血压 36.03 扩张型心肌病 11.97。,流行病学,流行病学：心衰患病率与年龄,心力衰竭的概念,1. 液体潴留 利尿剂、洋地 黄治疗 2. 泵功能障碍 外周动静脉 收缩 正性肌力药和血管 扩张剂治疗,心力衰竭的概念,3. 神经激素异常 交感神经系统 受体阻滞剂、受体阻滞剂（卡维地洛） 肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS） 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂,心室功能的决定因素,每搏输出量,前负荷,收缩性,心输出量,心率,后负荷,临床演变的各阶段,正常,无症状性左心室功能不全,代偿性充血性心力衰竭,失代偿性充血性心力衰竭,无症状正常运动能力正常左室功能,无症状正常运动能力异常左室功能,无症状运动能力异常左室功能,有症状运动能力异常左室功能,顽固性充血性心力衰竭,治疗未能控制症状,Chronic Congestive Heart Failure,“,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂）其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,交感神经系统长期激活的不良作用,1. 心肌细胞功能障碍和死亡2. 心肌缺血3. 心律失常4. 心率增快5. 血浆去甲肾上腺素水平较高者， 远期病死率更高。,心力衰竭的预后（社区资料）,40,50,60,70,80,90,100,0,1,3,6,12,24,Hillingdon (n = 220)（1998）,Framingham Men (n = 331)（1993）,Framingham Women (n = 321),月,生存率,%,Framingham 研究中心力衰竭病人的死亡率诊断后 男性 女性2年 37 336年 82 67,心力衰竭病人的年病死率 NYHA II-III NYHA IV 10-25% 40-50%,生存率病残率运动能力生活质量神经激素变化充血性心衰的发展症状,治疗的目的,治疗：纠正加重心衰的因素,药物,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,皮质,髓质,噻嗪类抑制髓襻升支的皮质稀释段 Cl-Na 主动交换,潴钾利尿剂抑制远曲小管和集合管 Na的重吸收,襻利尿剂 抑制髓襻升支粗段 Cl-Na-K 的交换,髓襻,集合管,利尿剂的作用,利尿剂的作用 (1),控制心衰体液潴留的唯一可靠方法。 应该用于所有伴有体液潴留的、有 症状的心力衰竭患者。 多与一种ACEI或阻滞剂合用。,利尿剂的注意事项 (2),旨在减轻症状和体液潴留的表现(颈 静脉压力，水肿)。 如治疗中出现低血压或氮质血症， 应减慢利尿速度。 确定利尿剂剂量和疗效的最好方法 是每天测量体重。,利尿剂的注意事项(3),可对几乎所有治疗心衰药物的疗效和毒性 产生影响。 剂量不足可导致体液潴留，减弱ACEI的 疗效，增加阻滞剂的危险。 过量可致体液不足，增加ACEI与血管扩 张剂治疗中低血压的危险，及 ACEI 和 ARB 治疗中肾功能不全的危险。,增加利尿剂的效果(4),利尿剂抵抗(伴有心衰加重)的对策 静脉给药。 联合应用两种以上利尿剂 ( 如速 尿或 metolazone )。 短期使用增加肾血流量的药物(如多 巴胺、多巴酚丁胺 )。 停用非甾体类抗炎药。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,地高辛血流动力学作用,心输出量左室射血分数左室舒张末期压力运动耐量利尿排钠神经激素活性,K+,K+,Na+,Na+,Na+,Ca+,Ca+,Na-K ATP酶,Na-Ca 交换,肌丝,地高辛,收缩性,地高辛对神经激素的作用,血浆去甲肾上腺素 周围神经系统活性 RAAS 活性 迷走神经张力促使动脉减压反射正常化,心衰加重者的,p = 0.001,地高辛: 0.125 - 0.5 mg /d (0.7 - 2.0 ng/ml)EF 35%NYHA II-III (地高辛+利尿剂+ACEI)运动时间和LVEF亦显著减少.,地高辛对心衰发展的作用,RADIANCEN Engl J Med 1993;329:1,安慰剂 n=93撤除地高辛,地高辛 n=85,30,10,0,20,100,80,20,0,40,60,天,安慰剂n=3403,地高辛n=3397,48,0,12,24,36,总病死率,%,DIGN Engl J Med 1997;336:525,月,p = 0.8,地高辛长期作用,生存率与安慰剂相仿减少住院次数增加严重心律失常增加心肌梗死,洋地黄(1),推荐用于改善由左心室收缩功能障碍所致心力衰竭者的临床状况，应与利尿剂、ACEI 和阻滞剂合用。也推荐用于伴有快速房颤的心衰病人(阻滞剂对控制运动时的心室率更佳)。,洋地黄(2),根据血清浓度来决定地高辛剂量，其合理性尚未被证实。地高辛能为多数心衰病人所耐受。长期使用目前常用的治疗剂量是否会对患者有不利的心血管作用，仍不清楚。,地高辛的禁忌证,绝对禁忌证- 地高辛中毒相对禁忌证- 高度房室传导阻滞（未安起博器）- 心动过缓或病窦综合征（未安起博器）- PVC 和 VT- 显著的低血钾- W-P-W 综合征伴房颤,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,拟交感胺儿茶酚胺-激动剂磷酸二酯酶抑制剂 氨力农 Enoximone,米力农Piroximone,非洋地黄类正性肌力药物,-受体激动剂的分类, 1 激动剂增加心肌收缩力多巴酚丁胺DoxaminolXamoterolButopaminePrenalterolTazolol,混合,多巴胺,多巴胺与多巴酚丁胺的作用,受体,收缩性,心率,动脉血压.,肾血灌注,心律失常,多巴胺 (g / Kg / min),多巴酚丁胺, 5,1 + a,+,+,+,+,1,+,+,+,非洋地黄类正性肌力药物的评价,可能增加病死率小剂量较安全仅用于顽固性心衰 不用于慢性心衰的治疗,非洋地黄类正性肌力药物,由于缺乏疗效方面的证据和对毒性作用的担心，故在心力衰竭的治疗中不推荐间歇静脉输注正性肌力药物。长期静脉给予正性肌力药物治疗可增加患者死亡的危险。有些病人休息时心衰症状十分顽固，以至不能脱离持续静脉给予正性肌力药物的支持，此时长期静脉给药是值得的。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,静脉扩张作用,动静脉均扩张 钙拮抗剂 a-阻滞剂ACEIARB 钾通道激活剂硝普钠,静脉为主硝酸酯吗导敏,动脉为主敏乐定肼苯达嗪,血管扩张剂的分类,动脉扩张作用,1- 扩张静脉 前负荷2- 扩张冠状动脉 心肌灌注3- 扩张动脉 后负荷4- 其它,肺充血心室大小室壁张力MVO2,硝酸酯的血流动力学作用,20 mg / 8h,4周,运动时间, 秒,5 -单硝酸异山梨酯,Jansen W et alMed Welt 1982;33:1756,硝酸酯对心功能的影响,治疗前,首剂,267,384,392,*,*,n=24,0.6,病死率,0,安慰剂 (n=273)哌唑嗪 (n=183)肼苯达嗪+ 5单硝 (n=186),月,0.7,0.5,0.3,0.4,0.2,0.1,VHefT-1N Engl J Med 1986;314:1547,硝酸酯对生存率的影响,0,6,12,18,24,30,36,42,“ 长期给药过程中药物作用减小,硝酸酯的耐受性,硝酸酯的禁忌证,对硝酸酯有过敏史低血压( 80 mmHg)AMI 伴有心室充盈压减低 妊娠早期,慎用:,缩窄性心包炎颅内高压肥厚型心肌病,硝酸酯的临床应用,肺充血呼吸困难和阵发性夜间呼吸困难充血性心衰伴有心肌缺血急性充血性心衰和肺水肿: NTG s.l. 或 i.v.,硝酸酯和肼苯达嗪对慢性心衰的治疗指征（1）,几乎没有什么证据支持在心力衰竭的治疗中单独应用硝酸酯或肼苯达嗪。,对不能耐受ACEI者，特别是服用ACEI后产生低血压或肾功能不全者，这两种血管扩张剂的联合应用是合适的(但还缺少资料证实)。,硝酸酯和肼苯达嗪对慢性心衰的治疗指征（2）,对既往未曾用过ACEI者的心力衰竭患者，不应联合使用肼苯达嗪和二硝酸异山梨酯(消心痛)。对能够耐受ACEI者，也不应代之以肼苯达嗪与消心痛的联合。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,血管收缩,血管扩张,Kininogen,Kallikrein,灭活片段,血管紧张素原,血管紧张素 I,肾素,Kininase II,抑制剂,醛固酮,交感神经,血管加压素,前列腺素,tPA,血管紧张素 II,缓激肽,ACEI的作用机理,A.C.E.,ACEI血流动力学作用,扩张动脉和静脉- PCWP 和 LVEDP-外周血管阻力和血压-心输出量和运动能力不改变心率/心肌收缩力MVO2肾、冠脉和脑血流钠利尿,ACEI对心衰治疗的益处,抑制心梗后的左室重构 减缓慢性心力衰竭的发展- 生存率- 住院率- 改善生活质量 与其它血管扩张剂相比，不产生神经激素 的激活作用或反射性心动过速。 无耐受性,75,95,不需增加其它治疗者的百分数(%),Quinapril Heart Failure TrialJACC 1993;22:1557,ACEI改善症状（心功能）的作用,继续 Quinapril治疗n=114,停止 Quinapril，改用安慰剂n=110,p0.001,100,90,85,80,周,NYHA II-III,16,安慰剂,依那普利,12,11,10,9,8,7,6,5,死亡概率,月,0.1,0.8,0,0.2,0.3,0.7,0.4,0.5,0.6,p 0.001,p 0.002,CONSENSUSN Engl J Med 1987;316:1429,ACEI 对生存率的影响,4,3,2,1,0,50,40,30,20,10,0,月,0,6,12,p = 0.30,24,18,30,36,42,48,依那普利n=2111,安慰剂n=2117,SOLVD (预防)N Engl J Med 1992;327:685,%病死率,ACEI 对生存率的影响,n = 4228无心衰症状EF 35,月,0,6,12,p = 0.0036,%病死率,24,18,30,36,42,48,依那普利n=1285,安慰剂n=1284,SOLVD (治疗)N Engl J M 1991;325:293,ACEI 对生存率的影响,n = 2589CHF - NYHA II-III- EF 35,病死率%,4,SAVEN Engl J Med 1992;327:669,年,30,20,10,0,1,2,3,安慰剂,卡托普利,0,n=1115,n=1116,p=0.019, -19%,ACEI 对生存率的影响,n = 2231AMI 后 3 - 16 天EF 4012.5 - 150 mg / day,心梗后无症状性左室功能不全,ACEI应用指征,所有因左心室收缩功能不全 ( LVEF 35-40% )而导致心力衰竭者均应服用ACE-I，除非有禁忌症或不能耐受。LVEF低而无心力衰竭症状者使用ACE-I也能减少心力衰竭发生的危险。,ACEI应用指征,适用于慢性心衰的长期治疗一般不用于急性心衰时使病情稳定的治疗(如收治于ICU中需静脉给予升压药的顽固性心衰病人)虽然临床试验提示所有的ACEI可能都对心力衰竭有好处，但建议使用那些经过大规模临床试验考核的ACEI及其目标剂量。,应用ACEI注意事项,副作用可出现于治疗早期，但通常 不影响 ACEI 的长期使用。治疗数周（月）后才有症状改善。即使治疗后症状无明显改善，但心衰发展的危险可减小。,ACEI：禁用或慎用,曾有致命性不良反应 血管性水肿 无尿性肾衰妊娠低血压 (SBP80mmHg)血肌酐水平明显升高 (3mg/dL)双测肾动脉狭窄高血钾（5.5mmol/L）,ACEI的不良反应,与其作用机理有关- 低血压- 高血钾- 血管神经性水肿与其化学结构有关- 皮疹- 中性粒细胞减少 白细胞减少- 肠胃不适,- 干咳- 肾功能不全,- 味觉障碍- 蛋白尿,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,血管紧张素 II 的作用,肾素,血管紧张素原,血管紧张素 I血管紧张素 II,ACE,其它途径,血管收缩,增生作用,血管扩张,抗增生作用,AT1,AT2,AT1 受体拮抗剂,受体,AT1 受体阻滞剂,LosartanValsartanIrbersartantelmisartan,竞争性、选择性地阻断AT1受体,血管紧张素受体拮抗剂(ARB),对不能耐受ACEI(如血管性水肿或顽固性咳嗽)者，可选用ARB。同ACEI一样，ARB也能产生低血压、肾功能恶化和高血钾。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,醛固酮,Na+ 潴留 H2O 潴留 K+ 排出 Mg2+ 排出,胶原堆积纤维化 - 心肌 - 血管,螺旋内酯,水肿,心律失常,醛固酮受体的竞争性拮抗剂（心肌、动脉壁、肾脏）,醛固酮抑制剂, 高血钾 重度肾功能不全 代谢性酸中毒,醛固酮抑制剂禁忌证,醛固酮拮剂,螺内酯可能降低 IV 级心功能者的病死率，可以在重度心力衰竭患者中考虑使用此药。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,心血管肾上腺素能受体,肾上腺素能受体调节心脏、 血管、支气管和胃肠道平滑肌 张力。 肾上腺素能受体 1和2肾上腺素能受体 1和2,心血管肾上腺素能受体,刺激血管平滑肌1受体血管收缩。 刺激中枢神经系统2受体抑制蓝斑 反射弧外周血管扩张。 刺激1 受体心率增快, 心肌收缩 力增强。 刺激2 受体血管扩张, 支气管、 子宫和胃肠道平滑肌松弛，肾素释放。,交感神经系统长期激活的不良作用,1. 心肌细胞功能障碍和死亡2. 心肌缺血3. 心律失常4. 心率增快5. 血浆去甲肾上腺素水平较高者， 远期病死率更高。, CNS 交感传出冲动增加, 心脏交感活性, 肾脏血管交感活性,b1受体,b2受体,a1受体,心肌肥厚 +死亡,扩张, 缺血 + 心律失常,血管收缩钠潴留,-肾上腺素能受体阻滞剂的有益作用,1 受体的密度 抑制儿茶酚胺的心脏毒性 神经激素的活性 心率抗高血压和抗心绞痛作用抗心律失常作用抗氧化作用抗增生作用,用于心衰治疗的阻滞剂的不同特点,*抗氧化作用, 抗内皮素作用，抗增生作用,b1阻滞 b2阻滞 a1阻滞 ISA 其它作用*,卡维地洛+ +- +美多心安+ -比索洛尔+ -Bucindolol+ -?-,-受体阻滞剂的分类,选择性阻断1受体： 美多心安 比索洛尔 非选择性阻断1和2受体 普萘洛尔 bucindolol 阻断1和2受体和1受体 卡维地洛,交感神经活性,b1受体,b2受体,a1受体,心脏毒性,美多心安,普萘洛尔,卡维地罗,室壁厚度 (cm),1.1,1.2,1.3,1.4,卡维地洛对左室重构的作用,左室质量 (g),100,150,200,250,300,350,400,左室射血分数 (%),0,5,10,15,20,25,30,35,1.5,治疗前,治疗前,治疗前,治疗 4 个月后,治疗 4 个月后,*,*,*,Lowes et al (1999),卡维地洛,安慰剂,*,与治疗前比p=0.0001,治疗 4 个月后, 阻滞剂对症状的作用（症状中至重度）,PRECISE卡维地洛 改善 中性 MOCHA卡维地洛 改善 中性 WoodleyBucindolol 改善 中性 Fisher美多心安 改善 中性 Metra卡维地洛 改善 次极量 Olsen卡维地洛 改善 中性 Krum卡维地洛 改善 次极量 MDC美多心安 改善 极量 CIBIS比索洛尔 改善 - Cohn 卡维地洛 改善 中性,研究 药物 症状/ 自我感觉 LVEF 运动耐量, 阻滞剂对症状的作用（症状轻度）,试验名称 药物 症状/自我感觉 LVEF运动耐量 ANZ 卡维地洛 中性 中性 Colucci 卡维地洛 改善 中性 RESOLVD 美多心安 - 中性, 阻滞剂治疗心衰临床试验对临床症状和心功能的作用,卡维地洛，美多心安，比索洛尔，bucindolol。安慰剂对照。常规治疗基础上加用阻滞剂,对患者症状和临床状况产生有益的长期作用,左室射血分数提高。中重度症状的心衰病人治疗后临床症状、NYHA分级均有显著改善，运动耐量改善不显著。轻度症状的心衰病人治疗后症状加重者减少,MDC 美多心安 383 1218月 死亡或心脏移植的需要减少34,试验名称 药 物 病例数 时间 结果,CIBIS II 比索洛尔 2647 16月 死亡减少34,心衰住院减少32， 试验提前终止。,RESOLVD 美多心安 426 24周 死亡减少54,对住院需求无影响,CIBIS I 比索洛尔 641 23月 死亡减少20,心衰住院减少34,MERIT-HF 美多心安 3991 620月 死亡减少35, 试验提前终止。, 阻滞剂治疗心衰临床试验对病死率和住院需求的作用：美多心安和比索洛尔,住院原因,住院病人,安慰剂,阻滞剂,相对危险减少,MDC,与心衰有关的住院,37%,28%,24%,CIBIS I,与心衰有关的住院,28%,19%,32%,ANZ,所有原因住院,58%,48%,23%,US Carvedilol,所有原因住院,因心衰住院,27%,9,%,19%,6,%,29%,38,%,CIBIS II,所有原因住院,因心衰住院,39,%,18,%,33,%,12,%,20,%,36,%,MERIT,?,?,?,?,-阻滞剂对慢性心衰病人住院需求的影响,试验名称,阻滞剂对病死率的影响,事件数,优势比和95 可信限,试验名称,病例数,阻滞剂%,安慰剂%,MDC,383,11.9,11.1,CIBIS,641,16.6,20.9,ANZ,415,9.7,12.5,Carvedilol US,1094,2.4,7.1,0,0.5,1.0,1.5,2.0,CIBIS II,2639,11.8,17.2,RESOLVD,769,3.7,8.1,MERIT-HF,3991,7.2,11.0,阻滞剂更好,安慰剂更好,美国卡维地洛 366 7月 心衰临床进展减少48，心衰研究组 总死亡减少77,试验名称 病例数 时间 结果,PRECISE 278 6.58月 死亡或住院减少39, 心血管原因住院减少46，,美澳大利亚/新 415 19月 心衰临床进展减少26，西兰试验 住院需求减少23。,MOCHA 345 6.58月 死亡或住院减少49,总死亡减少73, 阻滞剂治疗心衰临床试验对病死率和心衰进展、住院需求的作用：卡维地洛,对重度心衰(NYHA VI)患者病死率的作用,事件数,优势比和95%可信限,病人组,病例数,阻滞剂%,安慰剂%,0,0.5,1.0,1.5,2.0,所有病人,(OR = 0.66, 95% CI 0.610.71, 2p=0.0005),6312,8.5,12.8,阻滞剂更好,安慰剂 更好,NYHA IV 病人,(OR = 0.71, 95% CI 0.530.96, 2p=0.03),655,17.5,21.3,各种阻滞剂对慢性心衰病死率作用的差别（Meta 分析）,1,5,2,10,0.1,0.2,0.5,比索洛尔,卡维地洛,Bucindolol,美多心安l,合计,阻滞剂更好,安慰剂更好,Cleland et al (1999),各种阻滞剂的差别（直接比较的临床研究）,GilbertM / C 无差别 无差别 - Non- (1996) (21 / 23) contemporaneousMetraM / C C 更好 无差别 - Lower HR(1998)(60 / 60) with C Di LenardaM / C C 更好 无差别 - ?Selection (1999)(16 / 14) bias KukinM / C 无差别 无差别 无差别 Hard to disprove(1999) (30 v/37) null hypothesis,作者 药物 结果 研究的局限性,左室功能,运动耐量,氧化应激,M美多心安l; C=卡维地洛l;,阻滞剂的应用指征,所有由左心室收缩功能不全（LVEF 35 40%）所致的、病情稳定的 NYHA II级或III级心力衰竭病人均应服用一种阻滞剂，除非存在禁忌证或对此类药物不能耐受。阻滞剂适用于慢性心衰的长期治疗。通常与利尿剂和 ACEI 合用。,阻滞剂的