细胞因子及其受体新

1,细胞因子及其受体Cytokines & their Conceptors,张秀涛,2,内容,CKs的概念和作用特点CKs结构、产生和生物学活性CKs的受体CKs与临床,由活化细胞分泌的具有高活性、多功能的主要介导和调节免疫应答及炎症反应的小分子多肽。,CKs的概念和作用特点,一、定义,4,APC管家基因,T,CD4+Th,B,CD8+Tc,Abs,LKs,CTL,TD-Ag胸腺依赖性抗原,TI-Ag非胸腺依赖性抗原,CMI,AMI/HI,（一）根据产生分类单核因子(monokine)淋巴因子(lymphokine) 非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的CK,二、细胞因子分类和命名,(二)根据CK的结构和主要功能分类,三、CK的共同特性与作用特点,1.多细胞产生，低分子量（25kD）的蛋白或糖蛋白。2.功能与调节免疫应答、造血功能和炎症反应有关。3.作用方式:自分泌、旁分泌和内分泌；短暂的自限过程；4.效应作用模式5.具有细胞因子的网络特点6.联系广泛、复杂,8,CKs的共同特性及作用特点1.高效性： 靶细胞-受体；高亲和力结合2.分泌性： 旁分泌、自分泌、内分泌；短时自限3.多效性： 一CK多靶多效4.重叠性： 多CK一靶一效5.协同性： 一CK强化它CK6.拮抗性： 一CK抑制它CK7.网络性： 多CK互相平衡8.同源性和多源性,9,细胞因子间可相互诱生： IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等， IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达： IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达； IL-1能降低TNF受体的密度，细胞因子与生物活性 之间的相互影响。 B细胞和T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞 因子的协同作用或彼此调节。,10,11,IL-2 IFN- TNF-,细胞因子的同源性与多源性,IFN-,T细胞,T细胞,NK细胞,12,IL-4,肥大细胞,Th细胞,细胞因子的多效性,13,细胞因子的协同性,IL-4IL-5,14,细胞因子的重叠性,IL-2IL-4IL-5,15,细胞因子间可相互诱生： IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等；IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达 IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达；IL-1能降低TNF受体的密度。细胞因子生物活性之间的相互影响 B细胞和T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。,1.白细胞介素（IL） 2.干扰素（IFN） 3.肿瘤坏死因子超家族（TNF） 4.集落刺激因子（CSF) 5.趋化因子（chemokine） 6.生长因子（GF）,CKs的主要特性与临床,1.Gery(1972)发现由单核巨噬细胞、T淋巴细胞所分泌；介导并调节固有免疫、适应性免疫，在炎症反应中起作用目前已经有IL129种以上. 重要的细胞因子介绍,（一）白细胞介素（IL）,细胞因子与受体简介（IL-1、IL-2）,18,19,2.IL-1与临床,(1) 发热（2）促进肝细胞合成急性期蛋白（3）对间质细胞和其它细胞的作用 (4）抗肿瘤作用 (5）抗放射作用（radioprotective),20,3.与IL-1有关的疾病,21,IL-2,1.发现与命名 1976年Morgan等，发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持T细胞长期培养，称为T细胞生长因子（t cell growth factor,TCGF）； 1979年统一命名为白细胞介素2 （interleukin 2,IL-2)。,22,IL-2的生物学作用,IL-2的作用具有沿种系谱向上有约束性，向下无约束性的特点，如人的IL-2能促进小鼠T细胞的增殖，而小鼠的IL-2不能维持人T细胞的生长。IL-2体内的半衰期只有6.9分钟。（1）Th、Tc细胞都是IL-2的反应细胞： 胸腺细胞和T细胞经抗原、有丝分裂原或同种异体抗原刺激活化后，有在IL-2存在的条件下进入S期，维持细胞的增殖。,23,（2）诱导CTL、NK和LAK等多种杀伤细胞的分化和效应功能，并诱导杀伤细胞产生IFN-、TNF-和增强CTL细胞穿孔素。（perforin)基因的表达。（3）直接作用于B细胞，促进其增殖、分化和Ig分泌。（4）活化巨噬细胞。,24,二.集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF),刺激多能或不同分化阶段的造血干细胞和增殖分化，在半固体培养基形成相应细胞集落（colony）的CK。,25,26,三.肿瘤坏死因子和淋巴毒素(tumor necrosis factor,TNF lymphotoxin,LT),（1）定义：一类能杀伤肿瘤或使体内肿瘤 发生出血坏死的物（Garwell,1975）（2）类型：TNF Super Family，18种（3）TNF-SF的主要名称与产生细胞：,27,28,TNF的生物学作用,杀瘤、抑瘤免疫调节作用促进炎症反应抗病毒作用致热作用引发恶液质,29,细胞因子的生物学活性,抗菌作用抗病毒作用介导和调节特异性免疫应答促进血管的生成刺激造血,30,31,细胞因子受体,从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导；细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。,32,一、分类1.I型细胞因子受体家族：（造血因子受体家族）2.型细胞因子受体家族：（干扰素受体家族）3.型细胞因子受体家族：（肿瘤坏死因子受体家族）4.趋化性细胞因子受体（CKR）家族：,33,免疫球蛋白基因超家族：受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。I型细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序。II型细胞因子受体家族：其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。III型细胞因子受体家族：有富含半胱氨酸的基序。趋化因子受体家族：G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应,（二）分子结构,34,一、细胞因子疗法,细胞因子添加疗法细胞因子拮抗疗法细胞因子基因疗法细胞因子诱导的细胞介导的生物治疗,细胞因子及其临床应用,35,1.感染性疾病 IL-1R拮抗剂、TNF-单抗：IFN-：抗病毒感染IL-5: 抗寄生虫感染IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞减少2.肿瘤IL-2/LAK细胞：3.移植物排斥抗IL-2/IL-2R4.血细胞减少症：EPO 、GM-CSF5.超敏反应：IL-46.自身免疫性疾病：IL-10 IL-2/IL-2R,二、临床应用,36,三、CKs临床应用中的实际问题,细胞因子与感染 感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。细胞因子与肿瘤 细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。,37,细胞因子与自身免疫病 某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损害细胞因子与超敏反应 IL-4和IFN能调节IgE的生成和FcRII的表达。细胞因子与移植排斥反应 在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高。细胞因子与其他疾病 IL-3、CSF产生异常 与造血功能异常的疾