药物化学chap3aDMPK

Chapter 3. 药代动力学 PKPD( DMPK) 40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或广泛、分布不合理等）而终止 药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出 产生药理药性的作用部位 药剂相 药代动力相 药效相 吸收 可供吸收药物 生物利用度 与蛋白结合药物 游离药物 代谢失活 代谢活化 失活产物 失活产物 转运形式 组织结合 排泄 治疗效果 刺激 引起不良反应的作用部位 毒副反应 刺激 药物的 ADME 吸收：药物从给药部位进入循环系统的过程 （ f=100%） f 取决于药物理化性质 常用参数 生物利用度（ bioavailability)：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶性和 pKa相关 3.1 结构与吸收 (Absorption) 被动扩散：大多数药物， logP 主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 易化扩散：葡萄糖、 B12, methotrexate 内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体 模孔扩散： 300Da） 578.0lg035.0)( lg242.0lg 2 PPCl RR1=H， CH3， n=15 R3=COOH,SO3H, SO2NH2 RONR 1R 3(CR 2 ) n3.4 结构与代谢 (Metabolism) 药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化） Phase I: functionalization reaction，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等 Phase II: Conjugation reaction，在酶催化下， phase I产物和体系内源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大，易溶于水和易排出体外的轭合物。 相关的酶 1. 氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯； N-氧化胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素 P450双功能氧化酶（氧化 -还原） 2. 还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶 3. 水解酶：酯、酰胺的水解 4. 其他： 芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶 3.4.1 芳环和烯烃的氧化羟化 CYP450 符合芳环亲电取代反应的原理（给电子邻对位；吸电子间位） 立体位阻较小的部位 两个苯环相同只氧化一个，不同则氧化电子云丰富的芳环 与烯烃相同 OOOOOOC H3OOOOOOC H3OD N AOOOOOOC H3OO HNHNN+N HONH2OHO HCH3C H3OHO HCH3C H3O致突变 diethylstilbestrol 亲电试剂 Aflatoxin B1 黄曲霉毒素 致肝癌 3.4.2 饱和烃的羟基化 1、烷基末端碳（ w氧化）；次末端碳（ w-1氧化）同时发生 OO HC H3CH3C H3OO HC H3CH3OHOO HC H3CH3C H3OHOO HC H3CH3OHOHOO HC H3CH3OOHOO HC H3OOHibuprofen 与 sp2碳原子 (C=C， C=O）相邻的 C NNOC H3Cl地西泮 diazepam NNOO HC H3Cl替马西泮 temazepam 安眠，抗焦虑等 NCH 3CH 3OHC H 3C H 3HNCH 3CH 3OHC H 3HOHNCH 3CH 3OHC H 3HO H+ 喷他左辛 pentazocine 阿片类镇痛药 鼠代谢产物 人代谢产物 动物种属有立体选择性差异 3.4.3 胺的氧化 N脱烃、脱胺 NRRRRN RRRR O HN HRRRRO+ON HOHC H3CH3ON HO HC H3CH3O HON HO HC H3CH3OHOO HOOO HOOHO ONH2O HPropranolol 普萘洛尔 non-selective b blocker Treat hypertension, anxiety and panic Banned in Olympics NN HN H N H 2N +N HN H N H 2OHGuanethidine胍乙啶 3.4.4 含 O化合物的氧化 N H OOC H 3CH 3N H OOHC H 3phenacetin Paracetamol 解热镇痛作用更强 已完全代替 phenacetin ONOHOC H 3C H 3HONOHOHC H 3HCodeine 镇痛药 吗啡 morphine，成瘾性的原因 醇和醛的氧化 生成相应的羰基化合物（醛、羧酸） CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH 乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性 CH3OH HCOOH 甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时间长，毒性大于乙醇 3.4.5 含 S化合物的氧化 脱烷基 6-methylmercaptopurine 抗肿瘤药物 活性 N HNHSOOC H 3CH 3CH 3N HNHOOOC H 3CH 3CH 3脱硫 （ C=S C=O) S氧化 亚砜、砜 thioridazine Mesoridazine, 抗精神失常药理活性 2X 3.4.6 还原反应 C=O的还原 C-OH NC H 3CH 3CH 3C H 3OOHC H 3NC H 3C H 3C H 3methadone Methadol 活性代谢物， t1/2=19h 立体专一性还原成手性烃基， S-构型 醛氧化成酸比还原成醇反应更容易 R-NO2的还原 R-NH2 ON+O-ONN HON H 2ON HOHNN HON H 2ONH 2NN HON H 2ONHNN HON H 2ONNN HON H 2羟胺，毒性大（致癌，细胞毒） 胺 开环失活 Nitrofuanzone 抗菌药 偶氮还原 N=N NH2 Sulfasalazine Sulfapyridine 5-aminosalicylic acid 协同作用 3.4.7 水解反应 酯和酰胺，含 OH、 NH2、 COOH药物的前药 水解酶的选择性和特异性：酯酶，酰胺酶 OOOO HC H 3O HO O Haspirin 水杨酸 NNOOC H 3NNOO H地芬诺酯 Diphenoxylate 止泻药 Diphenoxylic acid 止泻 5X 3.4.8 Phase II Biotransformation Phase I：氧化、还原、水解 极性基团 Phase II： Phase I的产物与内源性分子结合生成水溶性大、易排出体外的产物 Conjugation: 内源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等 Phase II 共同特点： 1）内源性物质活化 2）与 Phase I代谢产物结合（转移酶催化） 可被结合的基团：羟基、羧基、氨基、巯基 1. 葡萄糖醛酸轭合（最普遍） 葡萄糖醛酸活化型 UDP-葡醛酸转移酶 OOO HOHOHO HPPNNHOOOO HOHOO HOOOHOOOO HOHOHOHOXRH X ROHPPNN HOOOO HOHOO HOOO HO+1位 C背面进攻， UDP离去 O-, N-, S-葡醛酸苷化 轭合物 MW300 胆汁 肠 粪便 若被肠中水解酶水解 Phase I代谢物 吸收 肝肠循环，蓄积中毒 大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。例外：吗啡 -6-葡醛酸苷镇痛活性45X 2. 硫酸酯化轭合 哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应 A D PA P S 磷酸激酶A P SNNNNN H2OO HOOPSOOOOHO-OPOOHO HP A P S磷酸转移酶H X R - - P A RSOOXRO-N HOOHC H 3eg 成人 O-葡醛酸化，新生儿 O-硫酸化 猫 II相代谢主要硫酸化 与甘氨酸、谷氨酰胺轭合 底物为酸性药物或代谢物， 芳香酸主要与甘氨酸轭合 与谷胱甘肽 Glutathione, GSH轭合 强亲核试剂（ SH），与体内有害的亲电化合物结合 （亲电化合物与DNA/RNA/Protein的亲核基团结合 细胞坏死、造血障碍、致癌、致突变、致畸 ) 亲核取代：卤化物、硫酸酯、磺酸酯、有机磷酸酯 Michael addition：芳环缺电子的化合物、环氧化合物、 a,b-不饱和