董铁立慢性疼痛药物治疗进展

,郑州大学第二附属医院 疼痛科 董铁立 李剑锋,慢性疼痛的药物治疗,镇痛药及其分类,慢性疼痛概述,内容,小结,镇痛的辅助用药,慢性疼痛治疗理念,镇痛药及其分类,慢性疼痛概述,内容,小结,镇痛的辅助用药,慢性疼痛治疗理念,什么是慢性疼痛,时间上可能超过一个月或者三个月甚至是半年或者更长的时间，可能表现为反复发作的过程，或者表现为慢性过程、急性发作的过程，但是这些过程都是慢性疼痛。,5,慢性疼痛的发病率高,在欧洲，5万个样本中有1/5的成人患有中至重度的慢性疼痛,并且在许多病人中, 其症状并未得到恰当控制。有1/3的慢性疼痛患者当前未治疗；有30%使用按摩, 21%使用物理治疗, 13%使用针灸，2/3的慢性疼痛患者正服用处方药, 包括非甾体类抗炎药( 46% )、弱阿片类药物( 23% )、对乙酰胺基酚( 18% )以及强阿片类药物( 5% )。,对澳大利亚17500名成年人进行的一项健康调查显示，20%的女性和17%的男性患有慢性疼痛。,在美国，对5646个初级医疗保健机构调研发现：慢性疼痛患者占美国人群的比例为2530。中国香港慢性疼痛的患病率为34.9，北京市朝阳区慢性疼痛患病率为52.99。,6,疼痛治疗强调的是“多模式”的方法，其中药物治疗仍然是基础。美国的医疗门诊数据显示，镇痛药物位于处方药物的前 5 位。然而，在常规的临床工作中，经镇痛药物治疗后，依然有多达 50%的患者疼痛未得到充分缓解，或者由于药物的副作用患者停药，因此疼痛治疗结果通常大打折扣。,慢性疼痛的治疗状况,镇痛药及其分类,慢性疼痛概述,内容,小结,镇痛的辅助用药,慢性疼痛治疗理念,一、阿片类药物（opioids）二、非甾体抗炎药物 （nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）三、抗惊厥药物（Anticonvulsants）/离子 通道型镇痛药四、NMDA拮抗剂（NMDA receptor antagonists）五、抗抑郁药物（antidepressants）六、其他药物 （ Other Drugs ）,镇痛药及其分类,大脑皮层,丘脑,边缘系统,后根神经节,交感神经节,非甾体类抗炎药，激素类药,神经阻滞,经皮电刺激,脊丘束,硬膜外激素、局麻药,三环系统药物,阿片类药物,精神类药物和心理,有髓神经纤维 无髓神经纤维 交感神经纤维 上行传导束下行传导束,伤害,疼痛治疗的作用位点,非甾体类抗炎药和激素类药物的作用位点在伤害性刺激损伤的外周区域；经皮电刺激对有髓神经纤维有作用；交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼痛传导；脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药的作用部位；丘脑是阿片类药物的作用靶位。心理治疗干扰对疼痛的理解则在大脑皮质水平。三环类药物和其它抗抑郁药物在于影响下传到脊髓后根的下行传导束，且它们也作用于脊髓后根神经节,一、阿片类药物,阿片受体按照激动后产生的不同效应分为4型，即、阿片受体激动药主要激动受体，代表药物吗啡和芬太尼阿片受体激动-拮抗剂主要激动和受体，对受体有不同程度的拮抗作用。代表药物纳布啡、喷他佐辛阿片受体拮抗剂主要是拮抗受体，代表药物纳洛酮,常用药物,吗啡；哌替啶（镇痛效价为吗啡的1/10），镇静作用弱于吗啡；芬太尼（镇痛效价为吗啡的100-180倍），舒芬太尼（镇痛效价为芬太尼的5-10倍，作用时间2倍），阿芬太尼（镇痛效价为芬太尼的1/4，作用时间为1/3），雷米芬太尼（镇痛效价是阿芬太尼的15-30倍，但恢复时间较阿芬太尼更快）美沙酮，作用强度与吗啡相当，镇痛效果好。,常用药物,丁丙诺啡，为混合型阿片受体激动-拮抗剂，强效镇痛药，是吗啡的25-40倍布桂嗪（强痛定），镇痛作用为吗啡的1/3镇痛新（喷他佐辛），很少有依赖性。纳洛酮，阿片受体拮抗剂。痛觉恢复后可产生交感神经兴奋的现象。？,阿片药物导致的便秘,口服强阿片类药物+纳络酮或去甲纳曲酮已在临床用于减低强阿片的胃肠道副作用，如羟考酮与纳络酮以 5：1比例制成的合剂可明显减低便秘的发生,二、非甾体类抗炎药（NSAID）,依照化学结构分类,吡唑酮类,氨基比林安乃近,邻氨基苯甲酸类,甲芬那酸氟芬那酸,NSAID的适应症,各种关节炎非关节风湿病（1/10的人会患病）牙痛经痛胆、肾绞痛运动性挫伤术后疼痛发热ALEHEIMER（老年痴呆）心脑血管栓塞,剂量依赖的毒性不能耐受, 消化不良胃肠出血溃疡，出血 / 穿孔,上消化道,肾,液体潴留,浮肿，高血压肾功能不全 / 衰竭 急性 / 慢性心衰,抗血小板作用,血管性水肿,支气管痉挛,促使血液丢失,高致敏性,NSAIDs 关注安全性,厚德 博学 精医 济世,COX-1 与 COX-2,COX-1,COX-2,保护胃粘膜 血小板活化 肾功能 巨噬细胞分化,炎症 疼痛 发热 异常调节的增殖,生殖，肾功能,参与，加重炎症,厚德 博学 精医 济世,NSIADs作用机理,花生四烯酸,COX-1,COX-2,前列腺素,介导疼痛、炎症、高热,COX酶抑制剂（非选择性NSAIDs）,C0X-2抑制剂,厚德 博学 精医 济世,选择性 COX-2 抑制剂的优点,西乐葆，安康信和特耐（注射剂）,厚德 博学 精医 济世,NSAIDS药物达峰时间和半衰期,厚德 博学 精医 济世,三、第三类镇痛药（离子通道型镇痛药）,卡马西平；加巴喷丁；苯妥英钠草乌甲素 (K离子通道阻断剂，对红斑肢痛症)传统的抗惊厥药如作用在钠离子通道的卡马西平和作用在钙离子通道，同时对NMDA受体具有抑制作用的加巴喷丁对神经病理性疼痛,尤其是电击样痛有突出疗效，该类药物具有抑制神经元自动放电的作用。,第三类镇痛药,苯妥英钠对大脑皮质运动区有高选择性抑制作用，可稳定细胞膜电位，提高脑内抑制性递质-氨基丁酸的含量，增强GABA能神经的功能。,第三类镇痛药,适应症：此类药物对治疗神经源性疼痛，特别对有爆发性疼痛的疾病，具有重要意义。目前作为一线药物使用。先于吗啡类与非甾体类。常用药物 卡马西平 2001600mg/日 PO 加巴喷丁30-1800mg/日，苯妥英钠100-200mg/次，日2-3次。草乌甲素0.4mg/日BID,四、三环类抗抑郁药,三环类抗抑郁药减少单氨神经递质 (去甲肾上腺素和5羟色胺)在突触前膜的再摄取，增加这些递质在突触部位的浓度和作用时间，从而促进下传性抑制疼痛通路的作用。临床作用机制：改善心境、增强阿片类药物的镇痛效果、有直接镇痛作用。,抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的应用,三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用药,阿米替林镇痛效果最好。而其他抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的地位仍未确定慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%),但无抑郁患者使用抗抑郁药也有镇痛协同作用抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小剂量开始以防副作用,镇痛作用常在3-5天内发生,早于抗抑郁效应的呈现。,三环类抗抑郁药,适应症：伴有精神心理障碍的疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、关节炎、偏头痛、张力性头痛以及癌痛伴慢性神经性疼痛等连续性感觉异常的慢性疼痛性疾病。常用药物：阿米替林 25150mg/日PO；多虑平同阿米替林片。 阿米替林，通过减少NE和5-HT的重吸收，阻断乙酰胆碱毒蕈受体和组胺受体，达到镇静、抗抑郁、抗焦虑等作用；镇痛作用机制是通过阻滞NE和5-HT的再摄取，影响由内啡肽介导的疼痛调节通路，从而达到镇痛的作用。口服后812h血药浓度达高峰，作用时间为2448h。,五、NMDA拮抗剂-氯胺酮,具有发展前途的一个治疗慢性疼痛性疾病的一个药物，直接作用于NMDA受体的药物，正在开发口服药物。对顽固性的神经病理性疼痛，伴有异常神经感觉的病人，我们可以自己配制口服制剂：用糖浆50ml,加入氯胺酮100mg,每晚口服25-50mg.有时可收到良好的效果。,六、其他药物-中药镇痛,中医理论认为“痛则不通,通则不痛”据此为主治疗各种疼痛的中药及中药复方在中医临床中应用广泛。按其功用特点分成祛风散瘀止痛药、活血通络止痛药等,中药的化学成分复杂多样,其中的一些比较特殊的化学成分,如生物碱、黄酮类、苷类、挥发油、有机酸等,往往具有一定的镇痛作用。,常见的单味止痛中药有川芎、延胡索、姜黄、防风、桂枝、草豆蔻、三七、乳香、没药、莪术、虎杖、刘寄奴、麝香、续断、当归、木香、乌药、木芙蓉叶、冰片、天南星、独活、威灵仙、白芍、罂粟壳等。这些单味中药中具有镇痛作用的主要化学成分有以下三大类:生物碱类；黄酮类；皂甙类；黄芪总苷,中药镇痛,辣椒素软膏,该药是辣椒中的活性成分。可以消耗传 出神经元中的小肽类，包括 P物质， 由此可有效缓解一部分病人的神经性疼 痛。适应症：主要为神经性疼痛，如治疗后 神经痛、乳腺切除后神经痛等。常用方法：0.025%软膏，涂于疼痛部位 每日34次，疗程至少4周效果最佳。,曲马多，为中枢抑制药物中非成瘾类镇痛药。左旋体作用于吗啡受体，右旋体则抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，并增加神经元外5-羟色胺浓度，从而影响下行传导产生镇痛作用。镇痛效价为吗啡的1/10.曲马多不具有呼吸抑制、成瘾、耐受性以及依赖性。口服2030min起效，3045min达峰值，作用时间为45h。成人每次50100mg，每天2次或3次，一日用量不应超过400mg。,六、其他药物-曲马多,右美托咪定的镇静、镇痛作用（该类药还有可乐定）镇静催眠作用是激动蓝斑核睡眠中枢2受体,蓝斑是脑内负责调解觉醒与睡眠的关键部位；镇痛作用是激动脊髓后角处的2受体，阻断伤害性刺激传入神经，起到镇痛作用。 （1g/kg负荷量的右美托咪定，输注时间为10分钟，之后以0.2-0.8g/kg/h剂量维持。）,六、其他药物-2受体激动剂,镇痛药及其分类,慢性疼痛概述,内容,小结,镇痛的辅助用药,慢性疼痛治疗理念,镇痛的辅助性药物,辅助型镇痛药需与传统镇痛药 (非甾体类消炎药和阿片类药物)同时服用。适应症：对常用剂量的传统镇痛药效果不佳或无效的疼痛，或为减少传统镇痛药剂量及其副作用，同时对于疼痛以外症状治疗。,精神抑制剂,该药包括治疗精神病和其他精神障碍的强安定药在内，其镇痛效应机制可能是通过对肾上腺素能的抑制而产生作用。,维生素B12，又名氰钴胺，为细胞合成核苷酸的重要辅酶。生理功能有：参与体内甲基转换反应以及四氢叶酸的再利用，促进核酸合成；促进琥珀酰辅酶A的生成，保持有髓神经纤维的完整功能；促进脂肪和蛋白质的代谢，具有修复神经髓鞘、促进神经再生等作用。肌肉注射后1h血浆浓度达高峰，作用时间约8h。维生素B1，又名盐酸硫胺，为水溶性维生素，是糖代谢所必需的辅酶，在体内形成焦磷酸硫胺，参与机体的糖代谢。维生素B1能维持机体神经、心血管、消化系统的正常功能。,维生素B12、维生素B1,适应症：主要治疗癌性疼痛，因不抑制胃肠蠕动，故对那 些已对阿片类药物产生耐药的病人，或因顽固性便秘等副作用使药物应用受限时 ，换用此类药物可达到镇痛作用。常用药物：甲氧异丁嗪 该药是吩噻嗪类唯一具有镇痛作用的药物 (10-20mg =10mg吗啡),精神抑制剂,苯二氮卓类药物,机理: 增强GABA受体激动作用，使GABA能神经元的传递增加适应症：针刺样或阵发性神经性疼痛综合症癌性患者的慢性神经性疼痛、疼痛恶性循环中产生的肌肉痉挛。常用药物：氯硝安定阵发性神经痛 阿普唑仑癌症神经痛 安定等减轻肌肉痉挛,皮质激素类药物,此类药物具有消炎作用，并减少肿瘤及异常组织周围水肿，从而通过降低对痛觉组织的压迫达到缓解疼痛的目的。近来也发现该类药物局部作用可减少正常无髓C纤维的传导。主要适应症：与中枢神经系统和周围神经相关的压迫性及破坏性疼痛。药物种类：强的松 40100mg/日 PO 氟美松 16 24mg/日 PO, IV,镇痛药及其分类,慢性疼痛概述,内容,小结,镇痛的辅助用药,慢性疼痛治疗理念,慢性疼痛的治疗关注点,阿片类药物仍是主要的镇痛药，不同剂型给药和联合激动药与小剂量拮抗药，激动拮抗药纠正其副作用是主要的关注点。对COX2的中枢机制，曲马多及新的中枢镇痛药的中枢机制，抗惊厥药加巴喷丁和普加巴林的钙通道抑制作用在疼痛中的应用价值以及2肾上腺素能拮抗药，作用在兴奋性氨基酸受体的药物的研究仍是关注的重点。,慢性疼痛治疗理念,治疗疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活质量规范的疼痛治疗对于躯体感觉功能并没有影响全面进行疼痛治疗将有助于延长患者的生存在慢性疼痛的治疗中应尽可能选用控缓释药物，速释药物仅用于药物滴定和治疗爆发痛在急性疼痛应选择作用时间短、可控性强的药物,中重度疼痛药物治疗的临床标准,受体高选择性，强效镇痛作用给药方式无创, 方便起效快，用药间隔时间长峰谷比低，血药浓度稳定代谢完全，代谢产物无毒副作用不良反应少，程度轻,2000，Loundon，市场调研,三阶梯镇痛方案及原则,非阿片类药物辅助药物,弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,疼痛消失,轻度,疼痛,中度,重度,基本原则：1、按阶梯给药；2、（口服）无创给药；3、按时给药；4、个体化；5、注意具体细节,癌痛控制的四个步骤(Sydney Stick Man),阿片类药物 - 控缓释剂型 - 即释剂型+ NSAIDs+ 辅助用药,WHO 三阶梯的更新,Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,镇痛药及其分类,慢性疼痛概述,内容,小