磺脲类降糖药心血管安全性

磺脲篇-安全性,糖尿病是心血管疾病的等危症,Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.JAMA. 2001 May 16;285(19):2486-97.,美国国家胆固醇教育计划（NCEP）专家组第三次执行报告执行摘要指出：,心血管疾病的等危症包括：其他动脉粥样硬化性疾病(外周动脉疾病，腹主动脉瘤，颈动脉疾病症状)糖尿病多重危险因素下10年冠心病风险20,UKPDS流行病学分析：HbA1c降低1%的获益,UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12,21%,全部并发症,14%,14%,12%,37%,糖尿病相关死亡,总死亡率,心肌梗死,卒中,微血管病变,21%,第三代磺脲强效降糖，全面降低T2DM患者血糖三大指标,2011年4月 第六届湘雅国际糖尿病免疫学论坛大会壁报交流,一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估格列美脲作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性。研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的T2DM患者，其中195例为新诊断患者，受试者给予格列美脲1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后检测FBG，若FBG7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L 11.1mmol/l）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周,GREAT研究,HbA1C下降2.5%,基线,治疗16周后(n=195例新诊断T2DM患者),2010年中国2型糖尿病防治指南磺脲类药物是T2DM患者的一线选择,2010年中国2型糖尿病防治指南,促泌剂不增加心血管风险,ADVANCE及UKPDS并未发现格列齐特缓释片、格列本脲和氯磺丙脲增加心血管风险1,2,The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-72.The UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.,常规治疗组,格列齐特缓释片为基础治疗组,相对风险,心肌梗死,事件发生率(%), 16%,P=0.052,常规治疗组,磺脲治疗组,相对风险,随访时间(年),UKPDS,第三代磺脲不影响缺血预适应,Davis SN.J Diabetes Complications. 2004 ;18(6):367-76.,格列美脲格列苯脲,激活KATP通道,缺血,再灌注,格列苯脲,主要的循环,心肌细胞,进一步缺血,不削弱对线粒体/细胞的保护作用,细胞死亡,格列美脲选择性作用于细胞膜的KATP通道,传统SU同时激活细胞膜和线粒体的的KATP通道,第三代磺脲对KATP通道的影响小于传统SU,Geisen K, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):496-507.,动物实验，对麻醉后的开胸狗经冠状动脉左前降支注入格列苯脲25 g kg-1 . min-1, 格列美脲 20 g kg-1. mm-1和格列齐特 0.5mg. kg-1min-1（每组n=6-7），持续1分钟观察第9分钟时的血糖及K+浓度变化,第三代磺脲不抑制心肌缺血预适应，优于传统SU,Klepzig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.,一项在人体中进行的双盲、安慰剂对照研究研究纳入了45例冠状动脉严重狭窄患者，比较格列美脲和格列苯脲对IP影响患者随机分组，分别给予格列美脲、格列苯脲和安慰剂治疗以冠状动脉内心电图（ECG）记录的ST段变化来反映心肌缺血的程度,第三代磺脲单药治疗新诊断T2DM患者，显著改善血脂谱及CVD风险因素，优于传统SU,Xu DY, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010;88(1):71-5.,一项随机、对照研究，探讨格列美脲治疗新诊断T2DM患者对血糖、血脂和血纤维蛋白溶解酶活性的影响入选的565例新诊断T2DM患者（HbA1c为8.63.1；BMI为21.22.31）随机接受格列美脲1-2mg/天，或格列苯脲2.5mg，一天1次或2次，治疗12周,(IU/mL) (AU/mL),与基线比较：*P0.05*P0.001,与二甲双胍联合，第三代磺脲改善血脂谱优于罗格列酮,G. Derosa, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2006;8: 197205,一项多中心、双盲、随机、对照研究纳入99例饮食及最大耐受剂量口服降糖药物无法控制血糖的伴代谢综合征的T2DM患者患者随机接受二甲双胍1500mg/d联合格列美脲2mg Qd(n=47)或罗格列酮4mg Qd(n=48)治疗12个月，观察治疗对BMI、血脂及血糖的影响,第三代磺脲较传统SU，延缓颈动脉粥样硬化进展,Katakami N,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Apr;92(1):e20-2.,一项观察性研究纳入了40例接受格列苯脲1.25-10.0mg/d或格列美脲1-6mg/d治疗的45-85岁的T2DM患者观察2.90.9年，采用超声检测颈动脉评估两组治疗后最大颈动脉内膜中层厚度的年变化情况,第三代磺脲联合二甲双胍，全因死亡率低于瑞格列奈,Diabetes Metab Res Rev. 2006;22(6):477-82,研究设计：前瞻性的队列研究研究对象：696名不同胰岛素促泌剂与双胍类联合治疗的门诊2型糖尿病患者研究时间：随访3年,3年全因死亡率（%）,P = 0.002,P = 0.001,P 0.001,低血糖是糖尿病患者不良预后的标志物,Zoungas S et al. Late breaking clinical studies. Presented at: American Diabetes Association 70th Scientific Sessions; June 25-29, 2010; Orlando,*主要大血管事件=心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中； 主要微血管事件=肾病或视网膜病变新发或恶化,第三代磺脲血糖依赖性促胰岛素分泌,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,一项体外实验，研究格列美脲对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、 1、10、100 mol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,格列美脲浓度(mol/L),*分离的人胰岛,在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加,当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加,格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌,正常胰腺,第三代磺脲治疗的低血糖风险小于传统SU,Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.,随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低,在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者严重低血糖：血糖7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L 11.1mmol/l）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周,经过不同剂量格列美脲治疗，HbA1c4mg/d治疗1.5年,与基线比较：*p0.0001, *p0.05, #p0.005, p=0.0001,体重的平均变化（%）,研究者建议，对于伴有CAD病史的DM患者，磺脲类中优选格列美脲治