个体化医学的现状及其展望

,全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-13,个体化医学长沙论坛,中南大学湘雅医学检验所 卫生部临床药理国家培训中心中南大学临床药理研究所,周宏灏 中南工程院院士,个体化医学的现状和展望,人类基因组计划 (HGP)：1996-2003确定人类基因组所携带的全部遗传信息，并确定、阐明和记录组成人类基因组的全部DNA序列,人类基因组研究,人类基因组计划，1996完成人类基因组的常染色体测序. Nature 2004; 431 (7011): 931-945.国际人类基因组单体型图计划，2005 旨在确定和编目人类遗传的相似性和差异性。利用HapMap获得的信息，研究人员将能够发现与人类健康、疾病以及对药物和环境因子的个体反应差异相关的基因。目标是通过比较不同个体的基因组序列来确定染色体上共有的变异区域 Nature 2005: 437(7063):1299-1320DNA元素百科全书 (ENCODE) 计划 2003建立人类基因组1%目的基因中生物功能关键性元素目录 Nature 2007; 447(7146):799-816千人基因组计划， 2008国际千人DNA测序. 查出千个人中基因组的差异Science 2008; 319(5863):395,Source: U.S. DOE (), Human Genome Project Information,基因组医学,Roses, A. Nature, 405, 857-865,遗传分析,疾病遗传疾病预测/诊断,遗传药理学：药物反应表现,罕见孟德尔氏疾病: 因果基因,常见复杂疾病： 易感基因,对疾病的新的认识和未来医学干预,最适药物反应,药物代谢和作用基因,药物安全性和有效性的SNP谱,信息的确定性和伦理、法律、社会问题的潜在风险,应用,查出,受益,风险,GWAS,PGx,基因组,个体化医学,A lifelong, individually tailored health care approach to the detection, prevention and treatment of disease based on knowledge of an individuals precise genetic profile,根据个人精细的基因组信息，对疾病实行早期查出，终生量体裁衣预防和治疗疾病的医疗保健模式,预警(Predictive) 检查基因序列-查出携带致病相关基因 定期体检和血液蛋白参数检测预防(Preventive) 改变生活方式，避免危险因素疫苗重点在养生保健个体化治疗(Personalized therapy) 根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案开发针对独特遗传变异人群的药物参与(Participatory) 病人了解疾病并参与疾病的预防和治疗,6,个体化医学：4P 医学 (P4 medicine),风险分析,筛选/诊断,预测,监测,发病易感遗传缺陷,预后,早期查出,预测可能的发病过程,预测对药物的可能反应,监测药物反应和发病反复,健康状态,无症状疾病状态,慢性疾病/接受治疗状态,合理治疗,病人分层 / 治疗选择,有症状疾病状态,个体化医学,20世纪医疗保健关注重点,21世纪医疗保健关注重点,个体化医学的现实,疾病易感性乳腺癌 - BRCA1/2心肌梗死 - MEF 2A, ALOX5AP心律失常 Familion检测DNA (LQTS1, LQTS2, LQTS3, LQTS4)预后乳腺癌 -乳腺癌基因表达分析 (Oncotype霉素，MammaPrint等)心脏移植的排异反应 AlloMap分子表达检测靶向治疗赫赛汀(Herceptin) - Her2 阳性的乳腺癌格列卫(Gleevec) 费城染色体阳性的慢性髓细胞样白血病特罗凯(Tarceva) -EGFR阳性的肺癌靶向剂量华法林(Wafarin) - CYP2C9, VKORC16-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine) -巯嘌呤甲基转移酶,遗传筛选 举例,迄今查出的常见疾病相关基因多为低频率、高外显率等位基因：结肠癌：HNPCC (具有HNPCC基因的人患结肠癌和其他癌症的可能性要比正常人高出80% )乳腺癌和卵巢癌：BRCA1 & 2 (乳腺癌易感基基因突变的女性容易患激素依赖性肿瘤 )糖尿病：MODY 1,2,3 (青年发病成年型糖尿病基因突变 )震颤麻痹： -synuclein基因突变是较早发现的与帕金森病相关的基因突变但从人群群体层面上看，和常见疾病相关的基因突变通常是高频率、低外显率的等位基因：结肠癌：APC I1307K老年滞呆：ApoE血栓症：凝血因子V莱顿基因突变HIV/AIDS 耐药：CCR5基因突变,疾病相关基因的频率和外显度与发病,致病因素和易感基因突变对发病的综合影响,BRCA1 和 BRCA2 突变与乳腺癌风险,Jaya M. Satagopan JM, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 2001; 10, 467473Li WF, Breast Cancer Res Treat (2008) 110:99109,携带 BRCA1和BRCA2 突变者有乳腺癌风险,Noncarrier,BRCA1,BRCA2,100-80-60-40-20-0-,01234567891,0,Rennert G, N Engl J Med 2007;357:115-23.,Years since diagnosis,Probability of survival,APOE基因突变与老年滞呆的发病相关,基因突变 脑-淀粉样多肽生成增多和/或缺损,神经元功能障碍/死亡,滞呆,-淀粉样多肽沉积，形成斑块，导致神经元间神经传导中断,载脂蛋白E(APOE) 基因突变,基因型- 三个等位基因2 - 低 AD 风险3 - 中等 AD 风险4 - 高 AD 风险APOE基因型风险不是常规检查项目，但许多病人需要 (美国收费299美元),Ashford JW. J Mol Neurosc 2005;23:157-65,APOE-4的剂量与Alzheimer发生相关,60 65 70 75 80 85 90,1.00.20,Proportion of each genotype unaffected,Age at onset,2/3,2/4,3/3,3/4,4/4,Alzheimer 发病年龄是APOE五个常见基因突变的函数,Science; 1993; 261, 5123,* 与对照值1.00比较，有显著差异,Farrer et al., JAMA, 1997,APOE突变和年龄对Alzheimer发病影响的比数比,现代药物研发和应用中的尴尬,根据药物临床试验结果提供的安全性和有效性的证据是在群体中应用常用剂量获得的医生治疗病人针对的是对药物反应有非常显著差异的个体,个体化用药，是4P医学中的先行领域,Personalized medicine (PM) is a new medical care model that utilize PGt/PGx knowledge and technologies to provide the right medicine for the right patient at the right dose, saving lives and preventing dangerous ADRs.,一种全新的医疗模式；运用遗传药理学和药物基因组学知识和技术根据病人的基因型，选择针对性的药物，使用精确的剂量，达到高效、安全、经济的最优药物治疗结果,个体化用药,病人,A 药,ADR,B 药,循证医学,病人,分子诊断,ADR,目标药,个体化用药,健康体系,循证医学,个体化医学,疗效不同-浪费资源和时间常见和不可预知的药物不良反应,量体裁衣治疗提高疗效，减少不良反应,基于PGt/PGx的个体化药物 治疗实施步骤,Review,Guidance,Practical use,PGt/PGx trial,Prescribing information (Label),PGt/PGx data,CYP2C9*2,No enzymatic activity,430CT (Arg144Cys),Cys,单核苷酸多态性(SNP),90%以上的人类变异是由SNP引起导致人类药物代谢和反应差异的主要原因,GT突变,CYP2C9*3基因型决定甲苯磺丁脲的体内代谢清除率,磺脲类降糖药物,25-20-15-10-5-0-,15.0,10.6,7.8,P0.05 VS. *1/*1,P0.05 VS. *1/*1P0.05 VS. *1/*2,*1/*1 *1/*2 *1/*3,CYP2C9 Genotype,CLO (mL/min),ANOVA p0.001,CYP2C9*3/*3和*1/*3患者口服磺脲类药物(甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列美脲)应降低剂量20%至50%，同时密切观察血糖指标；CYP2C9*1/*1患者采用正常剂量。,6-MP代谢与毒性,6-巯基嘌呤(6-MP),硫唑嘌呤,非酶代谢,硫尿酸,巯基嘌呤,次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶,硫基次黄嘌呤单磷酸盐 (6-TIMP),甲巯基嘌呤(6-MMP),硫鸟嘌呤核苷酸 (6-TGN),TPMT,内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶 IMPDH,与 DNA/RNA整合骨髓毒性,肝毒性,黄嘌呤氧化酶XO,TPMT,TPMT基因多态性及6-MP毒性,s放射性肿瘤累计发生率,放射治疗后时间 (年),McLeod et al., 2000,TPMT突变等位基因,根据TPMT基因型调整6-MP剂量,0,10,20,30,0,500,5000,毒性风险高,毒性风险低,Cellular TGN,常规剂量,0,10,20,30,0,2,4,6,8,10,*2, *3A, *3C,*1,TPMT Activity,Conventional dose,0,10,20,30,0,500,5000,Cellular TGN,6-10%,65%,基于TPMT基因型的剂量,基因检测,卡马西平-抗癫痫药物,卡马西平致严重皮肤不良反应：多形糜烂性红斑 (Stevens-Johnson Syndrome，SJS)中毒性皮肤溶解坏死 (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN),多形性红斑，发热、喉咙痛、畏寒、头痛和全身不适，小疱、紫癜、坏死死亡率3040%,HLA*1502和卡马西平引起的SJS/TEN相关性,亚裔HLA-B*1502 频率/与CBZ性SJSTEN的关联,Wen-Hung Chung WH, Hung SI & Chen YT, Expert Opin. Drug Saf. (2010) 9(1),HLA-B*5801和Allopurinol致SCAR相关,别嘌呤醇引起严重皮肤不良反应（SCAR):药物过敏性综合征多形糜烂性红斑 (Stevens-Johnson Syndrome，SJS)中毒性皮肤溶解坏死 (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN),药物不良反应发生率与突变基因频率相关,5000 不良反应,突变基因频率,ADR发生率,Her-2基因 - Her-2受体 - 乳腺癌 - 核赛汀,HER 2 gene,HER 2 Receptor,正常乳腺组织细胞的Her-2基因在细胞膜表达Her-2受体,某些乳腺癌，Her-2 基因过表达，过量Her-2受体促进癌细胞生长,核赛汀（Herceptin）为阻断Her-2受体的抗体，阻断肿瘤细胞的生长,33,核赛汀(Herceptin)-人源化单抗-个体化药物,乳腺癌细胞,核赛汀,治疗效应：癌细胞死亡,25%HER2+,乳腺癌病人,Her2+：核赛汀作用靶标,Her2 受体 (人表皮生长因子受体2),34,核赛汀(Herceptin)-源化单抗-个体化药物,乳腺癌细胞,核赛汀,治疗效应：NO,Her2-：核赛汀无作用靶标,75%HER2-,乳腺癌病人,高血压病人 (n=422),随机,常规方案 (所有病人一个剂量) (n=218),根据基因型给予不同剂量 (n=204),组1: 2.5mg; 组2: 25mg; 组3: 50mg bid X 3 mon,25mg bid X 3 mon,CYP2D6 和1 受体基因型分析,低CYP2D6活性，高 1受体敏感性中等CYP2D6活性和1受体敏感性高CYP2D6和低1受体敏感性,分层成3组,CYP2D6和1-受体基因型分层前瞻性对照临床研究,低CYP2D6活性，高 1受体敏感性CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg and Gly389Arg,中等CYP2D6活性和1受体敏感性CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389Gly,高CYP2D6和低1受体敏感性CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,Low dosen=14,Mid. Dosen=90,High dosen=104,高血压病PGx分层前瞻性对照临床研究,*DBP P=0.009 compared with group A.,Efficacy of genotype directed metoprolol monotherapy was significantly higher than conventional therapy,Genotype base therapy vs conventional therapy,高血压病PGx分层前瞻性对照临床研究,GG型0.080.1mg/kg初始剂量在术后37天内约91%达到有效目标浓度范围，视为合适推荐剂量快代谢型 (AA/AG)给予0.15mg/kg初始剂量在术后37天内仅约63%达到有效目标浓度范围，视为推荐给药剂量不足移植后两周内 A/G、GG型患者所需剂量分别为0.1310.023 和 0.0910.017mg/ kg/d，p0.001，提示AG型他克莫司给药剂量高于GG型患者,不同代谢类型中国肾移植者他克莫司剂量范围研究目的：确定CYP3A5 *1/*1（AA），*1/*3（AG），和*3/*3（GG）型患者FK506起始剂量范围,Oncotype DX (基因表达谱-21),临床研究(n=400)验证,筛选乳腺癌相关基因,确定与无转移生存最有关的21个基因,基因表达谱-21试剂盒(RT-PCR技术),16个癌基因5个癌基因正常表达参考基因(reference genes),多(3)中心临床试验,结果以复发风险评分(0-100):18分: 低；18-31：中；31：高,250/25000基因,胰腺癌分子诊断： PathFinderTG,包括3个检测项目：k-ras基因突变15个抑癌基因杂合性丢失 (LOH) 分析 胰腺囊肿液中DNA 质量检定,分子诊断改善胰腺癌的治疗,Rina Wolf Testimony before House Committee on Small Business, Subcommittee on Regulations, Healthcare and Trade, May 14, 2008,可疑胰腺癌,观察与等待,胰切除术,风险增高,胰岛素不足,可疑胰腺癌,良性，不处理,胰腺癌积极治疗,两种坏结果,正确选择理想结果,70%,30%,分子诊断PathFinderTG,中南大学的个体化药物治疗,2004-4：个体化治疗咨询中心,2006-2：个体化治疗遗传分析中心,2010-9：中南大学湘雅医学检验所,PM service of Xiangya Medical Lab,Clinical diagnosis,Xiangya Medical Lab,Molecular diagnosis of genetic variation,Proposed therapeutic regimen,Molecular diagnosis certificate,Clinician optimize therapeutic regimen,遗传药理学亚洲示范实验室,国家重点学科,国家创新技术服务平台,遗传药理学湖南省重点实验室,PGENI 亚洲中心,教育部工程研究中心,国家药品临床研究基地,卫生部临床药理学国家培训中心,湖南省个体化用药咨询指导中心,国家科技重大专项药物安全性评价关键技术平台,863重点项目GWAS和PGx研究平台,湘雅医学检验所技术平台,Pharmacogenetics For Every Nation Initiative,把PGt/PGx知识的普及和应用纳入公众健康决策过程运用PGt/PGx提供医疗服务提供地区性设施和平台,覆盖104 个国家, 78% 世界人口,Chinese Pharmacogenomics Network,22个疾病治疗套餐 80余个基因位点分型方法 数百种药物治疗指导建议,湘雅医学检验所主要服务内容,一、重大疾病药物基因组学分析；抗肿瘤药物心血管病药物糖尿病药物抗癫痫药物抗微生物药物抗抑郁药免疫抑制药,二、抗肿瘤药物个体化治疗：非小细胞性肺癌结直肠癌胃癌膀胱癌宫颈癌卵巢癌乳腺癌前列腺癌肾癌食管癌头颈癌胰腺癌症胃肠癌,三、重大疾病个体化治疗：心血管疾病糖尿病癫痫抑郁器官移植感染性疾病,22个疾病治疗套餐 80余个基因位点分型方法 数百种药物治疗指导建议,湘雅医学检验所主要服务内容,CYP2C19*2CYP2C19*3CYP2C9*3CYP2D6*10CYP2D6*4CYP2D6*6 (单倍体),,本套餐通过对4个基因的常见突变位点检测，参与了182种临床常用药物的代谢，这些药物用于治疗绝大多数常见疾病。临床医师可以根据检测结果提供的基因位点信息，制订更加科学的个体化治疗方案，有效地降低治疗费用，同时提高生活质量。,182种药物合理用药基因检测套餐,,第一部分 作用于中枢神经系统的药物1 抗精神失常药2 抗癫痫药3 镇静催眠药4 解热镇痛抗炎药第二部分 作用于心血管和肾脏的药物 1 抗心肌缺血药2 抗高血压药3 治疗慢性心功能不全的药物4 抗心律失常药5 调血脂药和抗动脉粥样硬化药第三部分 作用于消化系统的药物 1 治疗消化性溃疡药2 胃肠动力药第四部分 作用于呼吸系统的药物 1 镇咳药2 平喘药,第五部分 作用于内分泌系统的药物 1 肾上腺皮质激素类药物2 性激素类药物3 口服降糖药