血糖控制的“个性化”治疗

血糖控制的 “ 个性化 ” 治疗 优泌乐 全线产品支持个体化治疗2010年， CDS修订中国 2型糖尿病防治指南。2007 2010中国 2型糖尿病防治指南 与时俱进 ! 新指南适当 放宽 控制目标： HbA1c7.5%则退出研究 )研究分两个阶段-2-1.6-1.2-1.7-1.5-1.8-1.7GL QD+OADLM25 BID+OAD终末时HbA1c自基线变化值(%)*p7.0% ，并且较末次7.0% 的 HbA1C值的增加 0.4% ）次要目标： 每次随访的 HbA1C值 体重变化 日胰岛素使用量 低血糖发生率和发作次数Diabetes Care 34:249255, 2011次要终点：每次随访时的 HbA1c*P10GLGLM25*比较维持达标与不能维持达标两组人群的基线特征LM25 GL维持达标 没有维持达标 P值 维持达标 没有维持达标 P值基线特征年龄（岁）59.59.17 58.19.1 0.353 57.58.2 57.49.9 0.905男性（）111(55.0) 134(49.4) 0.308 81(55.1) 154(56.6) 0.331种族 0.311 0.199高加索人 158(78.2) 189(69.7) 118(80.3) 188(69.1)非洲后裔 11(5.4) 13(4.8) 6(4.1) 17(6.3)亚裔 10(5.0) 28(10.3) 7(4.8) 34(12.5)西班牙裔 21(10.4) 31(11.4) 13(8.8) 28(10.3)其他 2(1.0) 10(3.7) 3(2.0) 5(1.8)体重 (kg) 89.719.2 87.818.9 0.794 92.220.5 89.719.9 0.762BMI(kg/m2) 31.65.6 31.75.8 0.266 32.56.0 31.85.6 0.993Diabetes Care 34:249255, 2011比较维持达标与不能维持达标两组人群的基线特征LM25 GL维持达标 没有维持达标 P值 维持达标 没有维持达标 P值基线特征病程（年）9.46.2 9.96.4 0.708 8.44.9 9.76.1 0.036HbA1C（）8.51.1 8.81.2 0.043 8.30.9 8.81.1 7.0%,但是自末次 A1C7.0%之后 A1C增值 0.4%Diabetes Care 34:249255, 2011结 论 与甘精胰岛素相比，优泌乐 25组控糖效果更持久，能够维持达标的患者比例高于甘精组 两组低血糖发生情况无差异 维持阶段优泌乐 25组体重增加和甘精组相似 基线 HbA1C水平越低者，达标效果越容易维持； 甘精组患者餐后血糖水平越低者，病程越短者，达标效果越容易维持Diabetes Care 34:249255, 20112型糖尿病患者起始胰岛素治疗方案疗效分析Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023数据库回顾性分析美国大规模医学记录回顾研究基础 胰岛素 vs 预混胰岛素 18个月，回顾性研究，非随机，临床观察性队列研究 数据来源： GE Electronic Medical Record Database (1998.1-2004.7 2.4 million subjects， ) 8166位起始胰岛素治疗的 2型糖尿病患者 1998 2004年期间，在起始胰岛素治疗之前，至少 12个月以上没有胰岛素使用记录甘精胰岛素(GLG)所有预混胰岛素方案 (CMx)优泌乐 25(LM25)优泌林 70/30(HM70/30)N=3624 N=4542 N=895 N=3647Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023研究设计研究结果评价 主要观察目标 : HbA1C的降低 : 基础与预混比较 次要观察目标 : HbA1C的降低 : 基础与预混人胰岛素及与预 混胰岛素类似物比较 分析了 4个治疗人群的 HbA1C数据 :GLG - 甘精胰岛素 LM25 - 优泌乐 25 (25% insulin lispro/ 75% ILPS) HM70/30 - 人胰岛素 30/70 (30% human insulin/70% NPH CMx - 混合预混胰岛素 (人胰岛素及类似物 )Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023治疗时间 (月 )Adjusted change in A1C (%)-0.7-0.5-0.3-0.10.1LM25 vs GLGCombined vs GLGHM 30/70 vs GLG3 6 9 12 15 18* *p0.05 与甘精比较美国大规模数据库回顾校正倾向性评分后的 HbA1c变化情况Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023PARADIGM 研究2型糖尿病患者启动并强化精蛋白锌赖脯胰岛素混悬液（ LM75/25）的方案不劣于甘精胰岛素加赖脯胰岛素（ G+L）方案预混起始，全程灵动2010年 ADA poster交流PARADIGM研究 设计严谨的 RCT研究HbA11针如果不达标 ,开始一天两次2针 HbA13针如果不达标，开始一天三次每日 1次的注射时间在晚餐前，剂量 10u每日 1次的注射时间在睡前，剂量 10u优泌乐 25起始组 甘精起始组早餐前增加一次，日总量平分，在早、晚餐前注射需要的餐前 增加赖脯胰岛素注射增加最多每日 3次额外的赖脯胰岛素注射午餐前增加 3u胰岛素1针2 3针4针2010 ADA POSTER 主要目标 验证假设： 开始每日 1次注射优泌乐 25，逐渐增加到每日 3次注射LM75/25的方案不劣于开始每日 1次注射甘精胰岛素，直到每日逐渐增加至 3次注射优泌乐的方案 非劣效性检验： 治疗前后 HbA1c差值 95%CI的上限设为 0.4 结果： 试验终点与基线，两组 HbA1c的平均 LS差值（ LM75/25- G+L）是 -0.04%（ 95%CI -0.25,0.17）PARADIGM研究结果 次要目标 在治疗 16周（第 6次随访）、 32周（第 8次随访）、 48周（第 10次随访）时，次级有效性指标在两组间无显著差异2010年 ADA poster交流研究终点两组患者 HbA1c达标率无差异2010年 ADA poster交流研究终点注射不同胰岛素剂型的患者比率LM75/25每日 1次甘精 +优泌乐 1次 /日单用甘精甘精 +优泌乐 2次 /日甘精 +优泌乐 3次 /日LM75/25每日 2次LM75/25每日 3次 每日注射胰岛素的平均次数在两组间无显著性差异 :LM75/25组是 2.1（ 0.8); G+L组 2.2（ 1.2） 研究终末，预混组采用 2针注射的患者占 70，而 G+L组只有 562010年 ADA poster交流研究终点两组患者胰岛素日平均剂量无差异2010年 ADA poster交流安全性评估：两组低血糖发生率无差异2010年 ADA poster交流安全性评估：两组体重变化无差异基线 -试验结束时（治疗 48周）不同组别患者 平均体重变化2010年 ADA poster交流PARADIGM 研究结论 对于口服降糖药控制欠佳的 2型糖尿病患者，起始每日 1次注射优泌乐 25，逐渐增加到每日 3次注射优泌乐 25的方案 不劣于 每日 1次的甘精胰岛素起始，逐渐增加至每日 3次注射优泌乐的方案123 “1”“1+1”“1+2”“1+3”2010年 ADA poster交流预混起始，全程灵动1IDF Clinical Guidelines Task Force. International Diabetes Federation, 2005.2National Collaborating Centre for Chronic Conditions. London: Royal College of Physicians, 2008.3Nathan et al. Diabetes Care 2009; 32:193203.胰岛素起始治疗 :胰岛素强化治疗 :基础餐时多次胰岛素预混胰岛素TID or BID预混胰岛素BID or QD基础胰岛素+ OADsOAD不达标患者优泌乐 25 一次选择 ,贯穿始终一种剂型一种装置两种剂型两种装置早期严格控糖需要个性化的胰岛素治疗方案口服药失效基础和低预混胰岛素起始效果不佳需要胰岛素生理强化优泌乐家族全线产品为实现个体化方案提供武器优泌乐 25理想起始胰岛素优泌乐 50长期强化简约之选优泌乐 BBT或泵生理强化安全之选优点： 方便餐后血糖控制 提供全天基础血糖控制 符合胰岛素生理分泌缺点 ： 需要多次 注射 两种制剂 ,两支笔，潜在低血糖风险 患者依从性 差Insulin Treatment. Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. 3rd ed. American Diabetes Association, 1998.基础 +餐时胰岛素替代治疗的优缺点早餐进餐速效胰岛素基础胰岛素胰岛素作用中餐 晚餐 睡前 次日早餐胰岛素治疗关键：模拟生理性胰岛素分泌有没有一种简化胰岛素强化方案 ？ 方案：接近胰岛素分泌的生理模式 剂型：更好的实现餐后血糖控制更接近胰岛素分泌的生理模式尽量减少注射次数和注射剂型更好实现餐后和空腹血糖控制方案实施的依从性至关重要 基础 /餐时胰岛素的混合比例为 1： 1，与胰岛素皮下持续输注(CSII)或内源性胰岛素分泌相似 一种胰岛素就能同时补充基础和餐时胰岛素 每日三餐前注射，与速效胰岛素相似的餐后控糖效果优泌乐 50tid简约强化，更好实现达标120 660300240(ng/mL)86420 0时间 (分钟 )60 180 360 420 480 540 600 720 (分钟 )lisproLispro 50/50NPL50%lispro/50%NPL胰岛素浓度优泌乐 MIX 50 TID（ PPT）和基础 /餐时 (甘精胰岛素 /优泌乐， BBT)方案的比较PPT VS BBT策略3 vs 4 IF 3 4研究设计Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-25 0 24周6 12 18-2甘精胰岛素口服降糖药物血糖控制不佳的 2型糖尿病患者优泌乐 MIX50 TID n=187随机分组甘精胰岛素 +优泌乐 TID n=187HbA1c 7.5% 但 12% ，至少注射甘精胰岛素 90天 (30 IU/天 ) 基础 /餐时治疗（ PPT 组 52.5 24.1 U） （ BBT组 54.9 27.8 U）PPT vs. BBT：降低血糖的程度相似Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-2D*=-0.22% (90% CI:-0.38%, -0.07)非劣效性界值是 -0.3%A1C的变化(%)-2.5-2-1.5-1-0.50-2.09 % -1.87 %研究结束时， HbA1c自基线的变化p=0.020 6 12 18 24*6.006.507.007.508.008.509.009.506.78% 6.95% 优泌乐 50 TID + OAMs n=158基础 l / 餐时 + OAMs n=158* 时间（周）研究过程中，不同时间的 HbA1c数值50% 35%69% 54%患者累计百分比HbA1c 达标值* p0.05*第 24周 基础 /餐时 + OAMs n=158优泌乐 MIX50 TID + OAMs n=1580204060801006.0% 6.5% 7.0% 7.5%Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-25 PPT VS BBT策略： 24周时 HbA1c 的分布7.388.2 88.2 80.279.145.0 46.555.619.3 20.80204060801001 2 30204060801001 2 35.9比率 (发作次数 /每年 /每人 )88.261.519.3发生率 (% )4 mM(72 mg/dL) 3.3 mM(60 mg/dL)2.8 mM(50 mg/dL) 4 mM (72 mg/dL)3.3 mM (60 mg/dL)2.8 mM(50 mg/dL) 基础 /餐时 + OAMs 优泌乐 MIX50TID + OAMs Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-25PPT PK BBT策略：证实的低血糖 终点 时 BBT组胰岛素剂量更高 :BBT组： 1.40.8U/kg vs PPT组 : 1.20.5U/kg, p=0.002 两组患者的体重增加相似BBT组： 4.54.4kg vs PPT组 : 4.04.2kg Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-25 PPT VS BBT策略：胰岛素剂量、体重两个方案实际都采用 同时补充基础和餐时胰岛素 的理念p 两者终点的 HbA1c均降至 7.0% (优泌乐 50组 6.95%，基础 /餐时组 6.78%)p 优泌乐 50组疗效与基础 /餐时组相似；虽然基础 /餐时组HbA1C的下降稍见更低一些，但其胰岛素用量更高p 两组之间的体重增加和低血糖发生情况相似p PPT策略更为简洁Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-25 PPT PK BBT策略：小结优泌乐 50 (TID) 与 人胰岛素 70/30 (BID) 比较Schernthaner G et al. Horm Metab Res 2004;36:188-193. 优泌林70/30 (BID)0 12 24优泌林 70/30 (BID)- 41导入期Mix50 (TID)优泌乐优泌林70/30 (BID) Mix50 (TID)优泌乐周导入期优泌乐 50 (TID) 与 人胰岛素 70/30 (BID) 比较优泌乐 50优泌林 70/30(n=18)优泌林 70/30优泌乐 50(n=17)P值性别（男 /女） 3/15 5/12 0.443年龄 (岁 ) 66.18.5 67.88.4 0.564BMI（ kg/m2） 29.54.8 28.83.7 0.611HbA1C(%) 8.30.8 8.51.2 0.559糖尿病病程（年） 16.28.4 14.27.3 0.461胰岛素治疗时间（年） 5.05.7 5.37.3 0.856基线资料比较同基线相比，两种治疗都使 HbA1c下降，但 Mix50治疗组的下降幅度明显大于 30/70组平均HbA1c%66.577.588.59基线 70/30 Mix50p0.0018.48.17.6N=35 2型糖尿病患者p=0.021p=0.034Schernthaner G et al. Horm Metab Res 2004;36:188-193.优泌乐 50 (TID)更好地降低 HbA1C基线时及治疗 12周后的餐后 BG水平*治疗 12周后，Mix50使午餐及晚餐后 2小时 BG水平明显下降 (与基线相比以及与 70/30相比 p0.001 ) 。基线Mix5070/30N=35 2型糖尿病患者早餐后 午餐后 晚餐后平均血糖(mmol/L)81012* *6Schernthaner G et al. Horm Metab Res 2004;36:188-193. 优泌乐 50 (TID)更好地降低餐后 2小时血糖水平Schernthaner G et al. Horm Metab Res 2004;36:188-193. 010203040506070早餐前 午餐前 晚餐前 日总量优泌乐 50优泌林P=0.121优泌乐 50 (TID)并不 增加胰岛素 使用量和低血糖发生率变化 Mix50 70/30 p 值低血糖率 (每 30天 ) (平均 SD)0.30.6 0.30.6 0.787*低血糖发生率 (至少有一次低血糖发作的患者的 %)41.2% 29.4% 0.524* ANOVA 秩分析小 结 1. Mix 50 TID应用一种胰岛素就实现了胰岛素强化治疗2. Mix 50 TID同时提供基础和餐时胰岛素；等同于每日3餐前注射速效胰岛素， 50的赖脯胰岛素较低预混胰岛素能更好的控制餐时血糖3. Mix 50 TID提高对血糖的控制，并且不增加低血糖风险4. Mix 50 TID大大简化了传统的胰岛素 强化 治疗方案时间 (天 )0600 06001000 1400 1800 2200 0200进餐 进餐 进餐 正常人4003002001000葡萄糖(mg/dL) 2型糖尿病患者时间 (天 )0600 06001000 1400 1800 2200 0200进餐 进餐 进餐 l 正常人4003002001000葡萄糖(mg/dL)2型糖尿病患者Adapted from Polonsky, et al. N Engl J Med 1988;318:12319优泌乐 50起始胰岛素治疗适宜高餐后血糖、高 HbA1c患者 乐 50优势配比， 餐后控制更优 （优泌林 70/30、优泌乐 25、优泌乐 50对 T2DM餐后血糖控制效果的比较） 优泌乐 50bid 起始， 血糖波动更小 （优泌乐 50 bid vs 人胰岛素 50/50 bid） 优泌乐 50bid带来 更优全面控糖效果 ：日本临床观察研究低预混不达标转换优泌乐 50bid的研究更好应对餐后高血糖问题的胰岛素起始方案 优泌乐 50 bidClin Ther. 2006;28:1649-1657优泌林 70/30、优泌乐 25、优泌乐 50对 T2DM餐后血糖控制效果的比较单中心，随机化，双盲， 3交叉试验研究乐 50优势配比，餐后控制更优2型糖尿病患者对不同剂型胰岛素的餐后血糖反应（与健康人群比较）Clin Ther. 2006;28:1649-1657图 A 比较试验餐后血糖升高反应图 B 使用不同剂型胰岛素后 , AUCglucose 0-4的比较优泌乐 50餐后 2小时血糖水平最低Clin Ther. 2006;28:1649-1657 P0.05 与所有其他胰岛素处理组以及健康对照组比较优泌乐 50bid 起始，血糖波动更小Data derived from Gao Y et al. IJCP 2008; 6, 9:1344-51. 优泌乐 50与人胰岛素 50/50餐后 2小时血糖波动情况比较治疗周数Insulin Lispro Mix 5024Human Insulin Mix 50 Human Insulin Mix 50Randomization(3月 ) Mid-study Crossover(6 months)Study EndpointInsulin Lispro Mix 50Test Meal 2Treatment Period 1 Treatment Period 20 4 8 12 16 20ScreeningTest Meal 1 Test Meal 3-1研究设计Gao Y et al. IJCP 2008; 6, 9:1344-51. 优泌乐 50 BID vs 人胰岛素 50/50 BIDN=117N=116N=120*p0.001LM50 vs HI50Gao Y et al. IJCP 2008; 6, 9:1344-51. 优泌乐 50 BID 更好地减少餐后血糖波动两组间餐后 2h血糖 、 1h餐后血糖漂移均 有显著性差异*25血糖测量(mmol/L) 空腹血糖 1小时餐后血糖 2小时餐后血糖 1小时餐后血糖 漂移20151050*p=0.023P=0.004P0.001N=120 基线HI50 BIDLM50 BIDGao Y et al. IJCP 2008; 6, 9:1344-51. 优泌乐 50BID vs. 人胰岛素 50/50 BID血糖控制效果更好低预混胰岛素升级转换优泌乐 50 BID的研究优泌乐 50bid相较低预混胰岛素获得更优的控糖效果与优泌乐 50每日两次相比较时的血糖值改变TENRI HOSPITAL假定清晨空腹血糖为 0与空腹血糖的差值(mg/dl)3/7， 30R, 30混合注射液优泌乐 50 BID050100150200早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 就寝前胰岛素用量 早餐 前 晚餐前转换前 18.66.2 u 11.25.4 u转换后 18.36.2 u 10.25.2 u* P0.05*P0.01* 晚餐后 睡前Tanaka M et al. The Journal of International Medical , 2010,38:674-680转换方案后晚餐后及睡前血糖增幅明显减小*150相较晚餐前血糖增幅(mmol/L)* p0.05* * p0.01转换优泌乐 50之前转换优泌乐 50之后100500-50* * 每顿餐后血糖变化值（ mg/dl）晚餐后午餐后早餐后Tanaka M et al. The Journal of International Medical , 2010,38:674-680转换方案后早、晚餐后血糖增幅明显减小*150* p0.05* * p0.01转换优泌乐 50之前转换优泌乐 50之后100500 200*安全性 在低预混胰岛素 70/30或 75/25 一日两次方案改为优泌乐 50一日两次方案过程中，没有观察到低血糖。Tanaka M et al. The Journal of International Medical , 2010,38:674-680 Tanaka M et al. The Journal of International Medical , 2010,38:674-680结 论 一日两次的优泌乐 50/50 比一日两次的预混胰岛素 70/30 或 75/25 有如下优势： 更好的抑制餐后血糖的升高 减少昼夜血糖波动 没有低血糖发生 因此，一日两次的优泌乐 50/50方案可以更好的控制患者餐后血糖，减少昼夜血糖波动。 餐后血糖明显升高患者的胰岛素起始之选。早期严格控糖需要个性化的胰岛素治疗方案口服药失效基础和低预混胰岛素起始效果不佳需要胰岛素生理强化优泌乐家族全线产品为实现个体化方案提供武器优泌乐 25理想起始胰岛素优泌乐 50长期强化简约之选优泌乐 BBT或泵生理强化安全之选 三针简约强化不能解决全部问题三针预混胰岛素注射，剂量调整不灵活 低血糖发生限制胰岛素加量 血糖波动大细胞功能太差者，三次注射不能解决问题更好的模拟生理性胰岛素分泌模式MDI 和胰岛素泵4:00 16:00 20:00 24:00 4:00早餐 午餐 晚餐8:0012:008:00基础胰岛素餐时胰岛素 餐时胰岛素 餐时胰岛素血浆胰岛素餐时速效胰岛素与基础胰岛素配合应用更加符合生理优泌乐常规胰岛素100400200300350250150胰岛素（pmol)0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300Time (min)0 30 60 90 120 150 180210 240 270 300Time (min)4181014161268血糖(mmol/l)1 型糖尿病患者试验餐结果Zinman B et al. Diabetes 1997;46:440-443.优泌乐快速起效和作用时间短的特点非常适合强化方案N 722