转移性结直肠癌的治疗

转移性结直肠癌的治疗,重庆医科大学附属第一医院 普 外 科张才全,流行病学,全球结直肠癌发病率平均年递增2%，在欧 美国家其死亡率仍居癌症死亡的第2位。 上海发病率年递增4.2%，比全球平均递增 速度还高一倍多。 中国癌症信息库，97年上海资料：男性 37.2%，女性35.3%，占肿瘤发生的第四位。,结直肠癌肝转移,肝转移是结直肠癌主要的死亡原因之一。 同时性肝转移约为15%25%，异时性肝 转移约为20%。约50%的结直肠癌最终 发生肝转移。 不经治疗的肝转移癌中位 生存时间约为9个月。,治疗对策,结直肠癌肝转移仅20%25%适宜行手术切 除，获得20%40%的5年生存率，手术死 亡率低于5%。,对于肝广泛转移不能手术切除的病人，常选择 全身化疗 冷冻消融 射频消融 酒精注射 放疗 动脉栓塞化疗 HIFU治疗 放射性粒子内照射等治疗方法,当前大肠癌化疗进展的情况,改变给药方法和途径 时辰疗法 静推与静滴 用生物调节剂来提高5-FU的疗效（左旋咪唑、亚叶酸钙、西 咪替丁、氨甲喋呤、干扰素等）改变氟嘧啶分子结构来提高肿瘤细胞内药物浓度 脱氧氟尿苷（DFUR） 卡培他滨（希罗达）非氟嘧啶类新药的研制 奥沙利铂、伊立替康（开普拓）联合化疗方案探索,5-FU的用药: 静滴 vs 推注,6个随机分组研究的Meta分析 (N=1219),缓解率,推注（n=612）,滴注（n=607）,Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308,生存时间（中位）,推注（n=612）,滴注（n=607）,5-FU静滴 明显提高缓解率和中位生存时间,De Gramont 研究:5-FU/LV静滴 vs 推注,同推注相比，5-FU静滴的疗效更高，毒性更低,de Gramont et al. J Clin Oncol. J Clin Oncol. 1997;15:808 1997;15:808-815.,NCCTG 9741 (N9741):伊立替康- 和奥沙利铂-为基础的方案,伊立替康和奥沙利铂为基础随机、对照、III期临床试验的是治疗转移性结肠癌或直肠癌的一线方案(N=795）IFL (伊立替康 + 推注5-FU/LV）同FOLFOX4 (奥沙利铂+静滴 5-FU/LV) 比较，同IROX (伊立替康+奥沙利铂)比较主要终点: 疾病进展时间次要终点: 总体生存时间, 缓解率,治疗终止时间，安全性,Goldberg et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.,N9741: 方案,IFL:伊立替康 + 推注 5-FU/LV伊立替康: 125 mg/m2/wk IV x 4 wk, q6wk5-FU: 500 mg/m2/wk IV推注 x 4 wk, q6wkLV: 20 mg/m2/wk IV推注 x 4 wk, q6wkFOLFOX4:奥沙利铂 + 静滴 5-FU/LV奥沙利铂: 85 mg/m2 IV D 1, q2wk 5-FU推注: 400 mg/m2 IV推注 D 1, 2, q2wkLV: 200 mg/m2 IV推注 D 1, 2, q2wk 5-FU 静滴: 600 mg/m2 22-h CI D 1, 2, q2wkIROX:伊立替康 + 奥沙利铂伊立替康: 200 mg/m2 IV, q3wk IV, q3wk奥沙利铂: 85 mg/m2 IV, q3wk IV, q3wk,在最初的方案中包括奥沙利铂 +推注 5-FU/LV在内的 4 个其他的治疗组由于各种各样的原因而终止了，包括毒性太大等。 Goldberg et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.,N=264,N=264,N=267,随机分组,N9741: 主要结果,IFL推注 FOLFOX4 静滴 IROX (n=264) (n=267) (n=264)缓解率（%） 31 45 35 (P=0.002 vs IFL) (P=0.034 vs IFL)TTP（中位，月） 6.9 8.7 6.5 (P=0.0014 vs IFL) (P0.05 vs IFL) 0S （中位，月） 15.0 19.5 17.4 (P=0.001 vs IFL) (P=0.004 vs IFL),60%的 FOLFOX4 患者接受了二线伊立替康; 24% 的 IFL患者接受了二线奥沙利铂。研究者指出“二线化疗可能对总生存率的贡献” Goldberg et al.J Clin Oncol. 2004;22:23-30.,N9741: 需要注意的几个问题,IFL 组和FOLFOX4组有几个重要的不同点：,5-FU给药方式 ( IFL组是推注, FOLFOX4组是静滴) 二线治疗可能提高了总体生存时间 FOLFOX4中60%的患者接受了含有伊立替康的二线治疗 IFL中24%的患者接受了含有伊立替康的二线治疗 终止治疗的原因 FOLFOX4中58% 的患者终止治疗原因并非肿瘤进展，而IFL只有33%Goldberg et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.,N9741：结论,FOLFOX4 (静滴)同IFL或IROX相比，显著改善了疾病进展时间, 缓解率和总体生存时间FOLFOX4的血液毒性和神经毒性更大，而IFL的胃肠道毒性更大在评估这些研究资料时必须考虑到的几个问题 60% 的 FOLFOX4 患者接受了二线伊立替康治疗，而24%的IFL患者接受了二线伊立替康治疗，这种区别可能对总生存率有影响。 Grothey et al：有效的细胞毒性药物明显提高了生存率,Goldberg et al. J Clin Oncol.2004;22:23-30.Grothey et al. J Clin Oncol. 2004;22:1209-1214.,DNA拓扑酶抑制剂的抗癌机制，并非由于抑制该酶的催化活性，而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步。也即在药物作用下，Topo或Topo在切开单链或双链后，酶蛋白与末端DNA形成一种具有破坏性的易解离复合物 。 该反应是可逆的，除去药物，易解离复合物会恢复原状。但若此时加入强的蛋白变性物质，例如十二烷基磺酸钠（SDS），就会使DNA断裂,CPT-11 发展历史,1966 : 发现喜树碱类药物1970-72 : I 其临床研究1985 :发现作用机制 DNA拓扑异构酶I抑制剂 开发喜树碱类药物 CPT-11 /Topotecan,Camptotheca acuminata,Campto : CPT-11,在体内迅速转变为活性代谢产物: SN-38,Irinotecan (CPT-11)半合成喜树碱类药物,开普拓是喜树碱类新型抗肿瘤药物，是拓扑异构酶I的抑制剂，可使拓扑异构酶I失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制RNA合成，最终抑制细胞分裂。,无论是欧洲还是美国，在大规模期临床研究中，证实在晚期大肠癌一线治疗中，Iri联合5Fu/FA的方案在延长患者生存期和提高生活质量上具有优势。 Iri-5Fu/FA一线治疗晚期大肠癌获欧盟批准，同时也获得美国FDA的批准。,开普拓适用于 晚期结直肠癌的一线治疗（与5Fu/FA联 合用药） 转移性结直肠癌5-Fu治疗失败患者的二 线治疗,全球其他国家适应证,CAMPTOTOPOTECIN,CAMPTO,肺癌 (NSCLC & SCLC)子宫颈癌Cervical cancer卵巢癌Ovarian cancer结直肠癌Colorectal cancer胃癌Gastric cancer乳腺癌Breast cancer皮肤癌Skin cancer恶性淋巴瘤Malignant lymphoma,CAMPTOSAR,结直肠癌正在申请：Gastric cancer胃癌正在研究：Stage II & III colon cancer辅助化疗；肺癌,中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem) , 2003 年8 月,22 (8) :507.,2003年芝加哥ASCO会议上报告Iri-5Fu-LV治疗结直肠癌肝转移 33例 一年生存率93% 2年生存率62% 2年无进展生存率15.7%,大肠癌化学治疗的历史,1957198219901992-931993-9519941995,5FU: 首次临床研究报道 (C. HEIDELBERGER)5FU + CF: 首次报道用于姑息治疗5FU + LEV辅助化疗治疗 Dukes C (C. MOERTEL)5FU+LEV 一线治疗转移病灶 (GLIMELIUS, SCHEITAUER)5FU + CF用于辅助化疗 (IMPACT)AC 171A 单抗用于辅助治疗 (REITHMULLER)CPT11 批准 二线治疗转移病灶 (AMM),CPT-11治疗晚期大肠癌,中国病人的经验CPT-11临床研究协作组,CPT-11治疗CRC中国经验,张力等 中华肿瘤杂志 2003，第六期,CPT-11治疗CRC中国经验,张力等 中华肿瘤杂志 2003，第六期,CPT-11治疗CRC中国经验（初治）,张力 等 中华肿瘤杂志 2003，第六期,CPT-11治疗CRC中国经验（复治）,中华肿瘤杂志 2003，第六期,不同方案的疗效比较,开普拓与5-Fu/FA联合用药的优势 （结直肠癌一线化疗）,CPT-11治疗CRC中国经验,中华肿瘤杂志 2003，第六期,CPT-11治疗CRC中国经验,中华肿瘤杂志 2003，第六期,CPT-11治疗CRC中国经验,本结果显示：CPT-11在中国的大肠癌病人的安全性与有效性与文献报道相似。延迟性腹泻在CPT-11治疗中很常见，但III度以上毒性出现的机率为6.8%（4-14.3%），如果遵循指导中的处理，副作用的处理是较容易的。,中华肿瘤杂志 2003，第六期,如发生以下不良反应，剂量应减少1520% 中性粒细胞减少4级 发热24级 血小板减少4级。,用药时的特别警告 肝功能受损患者，尤其是胆红素增高 超过正常值11.5倍时，不宜使用开 普拓 肾功能不良者，不宜使用开普拓 白细胞3.0109/L以下者，不宜使用 开普拓, 老年人选择剂量时应谨慎，因耐受性可能差。 当治疗时，首次稀便一般在第五天发生，应即时补液及抗腹泻治疗。应警惕部分病人可发生迟发性腹泻。,CPT-11常见毒副作用及处理,开普拓常见不良反应,腹泻中性粒细胞减少乙酰胆碱能综合征胃肠道反应其他,卢惠明等. 南方护理学报. 2002; 9(2): 51-52居红英. 护理学杂志. 2004; 19(11):67-68,腹泻,开普拓化疗期间可能会发生两种类型的腹泻：早发性腹泻（见乙酰胆碱能综合征）迟发性腹泻,乙酰胆碱综合征,以下症状统称急性乙酰胆碱综合征：早发性腹泻（24小时内，多数较轻，且迅速消失）出汗流涎视力模糊腹痛流泪等,卢惠明等. 南方护理学报. 2002; 9(2): 51-52,乙酰胆碱综合征的处理,应使用硫酸阿托品治疗（0.25mg皮下注射），有禁忌证者除外对哮喘的患者应小心谨慎 有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予开普拓时，应预防性使用硫酸阿托品,开普拓产品说明书,迟发性腹泻,使用开普拓 24小时之后出现的与药物相关的腹泻这种腹泻如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到生命安全迟发性腹泻会使患者发生以下情况：每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数出现软便，稀便，或水样大便频繁的腹痛和/或腹部胀气胃部疼痛感觉乏力，虚弱,中性粒细胞减少症特点,中性粒细胞减少症是开普拓剂量限制性毒性中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的无论在单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为8天单药治疗通常在第22天完全恢复正常，联合治疗通常在7-8天内完全恢复正常。,中性粒细胞减少症的处理,减少用药剂量推荐使用G-CSF （集落刺激因子）如并发腹泻需口服广谱抗生素合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素使用开普拓治疗期推荐每周进行全血细胞计数中性粒细胞恢复到1,500个/mm3以前不能再使用开普拓,开普拓 产品说明书,迟发性腹泻的特点,单药出现迟发性腹泻的中位时间为第5天每周方案出现迟发性腹泻的中位时间为第11天迟发性腹泻一般只会持续几天，无蓄积性，而且在第一个疗程之后很少发生仅有2%的患者由于迟发性腹泻而停止治疗发生率与中性粒白细胞减少症的发生率相关,开普拓 产品说明书,开普拓 产品说明书开普拓 产品专论,迟发性腹泻的处理方法,应用大剂量洛哌丁胺(易蒙停)进行治疗：首次剂量4 mg ，以后每2小时一次，一次2 mg，维持12小时，最多48小时，夜间每4小时服4mg以下情况患者需立即联络医护人员，接受进一步治疗：如腹泻伴有发热或呕吐若腹泻48小时内未缓解；若腹泻并伴有严重绞痛、血便或腹泻超过一天10次以上其他注意事项：服用洛哌丁胺中途不得更改剂量；不要连续服用洛派丁胺超过48小时；如果患者没有腹泻，不要擅自服用止泻药；,开普拓 产品说明书开普拓 产品专论,化疗栓塞,综合5个试验评价190例直肠癌肝转移化疗 栓塞治疗，有效率17%50%，中位生存 1118个月。 也有应用“三合一”微球栓塞，即用核素+化 疗药物+栓塞剂注入肝动脉行栓塞化疗。,肝动脉灌注化疗,综合10个随机对照研究报告，用FUDR或5-FU/CF方案对结直肠癌肝转移行肝动脉灌注化疗，有效率22%62%，中位生存时间12.622.7个月。,肝动脉灌注化疗,图1 男，45岁，结肠癌术后6个月，CT示肝内病灶7cm5cm 5cm图2 肝动脉持续化疗4个疗程后CT复查，肝内病灶完全消失。图3 男，39岁。结肠癌术后发现肝转移，CT示肝内病灶5cm4cm 4cm图4 肝动脉持续化疗5个疗程后CT复查，示肝内病灶完全消失。,大肠癌肝转移肝切除术后的局部化疗,据Br J Surg (1999,861025)载日本Ambiru等报告，肝切除术是目前大肠癌肝转移的最有效治疗方法，但术后仍有4148的病人残余肝复发。复发的原因考虑与微转移灶的存在有关。最近的研究结果显示，术后局部灌注化疗有助于减少复发率，提高生存率。,研究者回顾分析了19841998年期间，因大肠癌肝转移行根治性肝切除术的174例患者。其中男性108例、女性66例，年龄中位数63岁(2180岁)。病人分3组，单纯肝切除术组66例，经肝动脉灌注化疗组(HAI)78例，经门静脉灌注化疗组(PVI)30例。术后21天起持续输注5FU 500mg/d，疗程2周。术后35天注射阿柔比星40mg，然后每隔36个月注射2040mg。每月注射丝裂霉素26mg。3组病人随访时间中位数分别为21个月、30个月、24个月。,结果显示，HAI组、PVI组和单纯手术组5年无病生存率分别为35、13、9。相应的5年总生存率分别为40、17、20。HAI组的5年无病生存率较PVI组和单纯手术组显著提高(P=0.01、P=0.0001)。并且HAI组的5年总生存率较PVI组和单纯手术组亦有明显提高(P=0.02、P=0.0006)。但PVI组与单纯手术组的生存率无显著差异。HAI组残余肝复发率较单纯手术组显著减少(P=0.03)，而PVI组与单纯手术组相比无显著差异。,研究者认为，大肠癌肝转移肝切除术后，经肝动脉局部灌注化疗有一定的治疗作用，而经门静脉局部灌注化疗似乎意义不大，但这一结论尚有待前瞻性、随机研究进一步证实。,结直肠癌肝转移患者接受HAI生存期可延长1年,意大利都灵大学肿瘤外科Zanon等报告，对结直肠癌肝转移病人，先进行肝动脉插管化疗（HAI），以后交替进行全身化疗和HAI可延长病人的生存时间及推迟肝外肿瘤的进展。,手术是治疗结直肠癌肝转移的一种方法，但只有30病人能生存5年，而且仅有10的患者适宜手术，因此必须寻找其他有效的治疗方法。传统静脉化疗有效率较低（只有720），中位生存期为2555周。HAI是根据正常肝组织与肿瘤血供不同而进行的一种局部化疗，其有效率显著提高（4060），但始终没有病人生存情况的报道。为此，研究者对联合应用HAI及全身化疗治疗结直肠癌肝转移的效果进行了较全面的评估。,从1996年2月到1998年12月，95例结直肠癌肝转移患者在局麻下经皮经锁骨下动脉放置了肝导管，研究者对置管导致的并发症进行了评估。然后对其中61例患者分别采用两种不同的化疗方案进行治疗，并对其效果进行回顾性评估。其中11例患者（A组）交替进行HAI（氟尿苷 0.3 mg/kg,亚叶酸 15 mg/m2, 地塞米松 2mg，114天持续动脉灌注）和全身化疗（5氟尿嘧啶 200 mg/m2，2842天持续静脉点滴），每个周期56天，直至病情进展或出现毒性反应。,另50例患者（B组）先接受4个周期的HAI治疗（同上），每个周期21天。如治疗4个周期有效或病情稳定（35例），再交替接受全身化疗与HAI（方法同上）直至病情进展或出现毒性反应。最后对两组患者的有效率、生存时间、病情稳定时间进行回顾性评估。,结果显示，7例病人出现置管并发症：3例出现锁骨下动脉瘤，4例出现肝动脉血栓形成，另外10.5的患者出现导管移位。A组患者临床有效率为45,10病人病情稳定，中位生存时间及肝外病变进展时间分别为9个月和6个月。B组患者在接受HAI治疗后，临床有效率为44，26病人病情稳定。继而接受全身化疗与HAI交替治疗的患者中位生存时间及中位肝外病变进展时间分别为21个月与16个月。,研究者认为，皮下置入动脉导管的并发症发生率不高，可以避免开腹，且实施较为方便，有不少优点。点评直结肠癌肝转移预后多不佳，尚缺乏有效治疗方法。该研究采用了一种新的化疗组合方案，取得了一定效果。临床可尝试，但尚需大宗病例观察。,基 因 治 疗,自杀基因治疗 自杀基因又称为前体药物酶转化基因，或药物敏感基因、酶前药激活基因。 前药转换酶基因导入肿瘤细胞，其蛋白产物能将无毒或低毒的化疗药物转变为有毒物质，起到杀死肿瘤细胞的作用。还可起到“旁观者效应，杀死未导入自杀基因的邻近肿瘤细胞。 自杀基因前药系统仍主要为单纯疱疹病毒胸腺嘧啶酶基因(HSK-TK)、5-氟胞嘧啶/胞嘧啶脱胺酶系统(5-FC/CD)，所用载体一般为逆转录病毒载体、腺病毒载体和脂质体载体等。,Nayti等将酵母胞嘧啶脱氨酶(ycd)基因导入结肠癌HT-29细胞株，构建鼠肝左叶癌模型，给予5-FC治疗，结果肿瘤细胞体积较对照组明显缩小(P0.05)。,Jeffe ES, et al. IARC lyon, 2001,157、171,双自杀基因治疗X线联合自杀基因治疗CEA基因联合自杀基因治疗癌基因及抑癌基因治疗免疫基因治疗抗血管生长的基因治疗,实用医院临床杂志 结直肠癌基因治疗进展 2004,1821,化疗药物及方案,临床新药的应用提高了化疗效果 奥沙利铂(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)、 希罗达(xeloda)、Cetuximab(C225)、 Beacizumab(AVASTIN)等。 联合化疗方案 oxaliplatin+CF/5-FU、irinotecan+CF/5-FU、 oxaliplatin+xeloda、Bevacizumab+CF/5-FU、 irinotecan+Cetuximab等。,新辅助化疗,新辅助化疗可使结直肠癌肝转移降期，增 加手术切除率并提高生存率。 Adam报道1104例不能手术切除的结直肠癌 肝转移患者全身化疗，结果138例(12.5%)变为可治愈性切除，5年生存率为33%。,冷冻消融治疗,术中B超引导下冷冻消融治疗（插入探头，冷冻至-196，分两次，每次15分钟）。 对不能切除的肝转移有效，但不能防止复发。 并发症发生率15%60%。 术中出血、血小板减少、肌红蛋白减少、 急性肾衰、胆瘘或脓肿等。,冷冻消融治疗,射 频 示 意 图,组织间激光消融,病灶内注射化疗,术中酒精或抗癌药物直接注入病灶内。 注射时可用药物混在碘油或胶原物质中以 防抗癌药物过早扩散到正常组织。 也可术后在CT或B超引导下经皮肤注入肝 内病灶。 有报告DDP+肾上腺素病灶内注射，初步有 效率达90%。,放射治疗,外照射+肝动脉灌注化疗有效率37%83%， 中位生存期6个月2年，75%100%病人疼 痛缓解。 其它方法有组织间放疗、125l植入或用192lr经 皮注入病灶放疗。,结直肠癌肝转移的外科治疗,外科治疗唯一能够达到根治的手段术前评估1.肿瘤可切除性估价（CT、B型超声检查 ） 孤立性肝转移瘤一般可以手术切除多发性肝转移瘤，如果估计术后残肝剩余率在30以上，仍可行多段联合切除 2.肝脏功能检查 Child分级靛青绿清除实验（ICG）,术中探查目的：判断转移瘤的数量及是否可完整切除方法：常规探查：仔细探查肝门部、肠系膜根部、腹主动脉旁是否有淋巴结转移 术中B超：发现术前影像学检查遗漏的肝内转移病灶确定与肿瘤关系密切的主要管道的走行和安全的切离范围应常规应用于肝转移瘤切除术中,手术原则尽可能完整切除肿瘤获得至少1 cm的无瘤切缘手术方式的选择应根据肿瘤的部位、大小、数量、肝功能情况等常行较大范围的规则性肝切除,影响肝转移癌手术切除的预后因素转移瘤最大直径转移瘤数量原发肿瘤淋巴结状况肝转移发生时间距原发肿瘤手术时间术前CEA水平,结直肠癌肝转移瘤临床评分,Fong Y, et al. Ann Surg, 1999,230:309-418.,结直肠癌肝转移瘤临床评分与预后关系,Fong Y, et al. Ann Surg, 1999,230:309-418.,临床评分意义02分患者术后5年生存率超过40，适合于肝切除术，预后良好34分患者术后5年生存率为20左右，也可行肝切除术，但预后较差5分患者术后5年生存率为14，不适合肝切除治疗,结直肠癌肝转移治疗观点的转变, 60、70年代，悲观态度。 80年代，发展转变阶段（外科技术的进步）。 90年代后认识到，手术切除是治疗转移性肝 癌最有效的办法。,目前观点, 源于结直肠的转移性肝癌如能早期发现，行肝切除仍可获得治愈机会或延长生命的明显疗效。 肝切除已成为治疗结直肠癌肝转移的首选方法和标准手段。,转移肝癌外