药品生产过程中的微生物污染及控制-

微生物基础知识、污染及控制,胡静2012.08,内容,微生物的种类和特点为什么要进行微生物污染控制生产过程中微生物污染的途径如何控制微生物污染,微生物,微生物定义：微生物是一切肉眼看不见或看不清的微小生物大小：个体微小，一般10m，营养体肉眼可见通常分为酵母菌、霉菌和蕈菌,酵母菌（1040）,毛霉（肉眼可见）,蘑菇（肉眼可见）,真菌,结构：细胞壁、细胞膜、细胞核、细胞质、细胞器有独立的细胞核结构（核膜、核仁）,真菌,繁殖方式：无性生殖、有性生殖,真菌,营养方式：异养腐生：利用死去的动植物提供的有机物生长（白腐菌、褐腐菌）寄生：寄宿在活的动植物体内，吸取养分（曲霉、毛霉、青霉）共生：与动植物同存亡（地衣、外生菌根）,真菌生长条件,真菌营养要求不高，需氧或兼性厌氧，生长繁殖最适pH接近中性，最佳温度为2530，但某些深部真菌为37，与人体温度相同，需一定水分，营养物质等。2010版药典规定真菌培养温度2328，培养时间5天。,真菌杀灭,消毒剂：醇类、酚类、含氯制剂、含碘制剂、醛类、强氧化剂（过氧乙酸、臭氧、二氧化氯、过氧化氢、过氧戊二酸）、烷基化气体消毒剂（环氧乙烷、环氧丙烷、乙型丙内酯）、季铵盐类、氯已定等物理：高温灭菌,病毒,一类由核酸和蛋白质等少数几种成分组成的非细胞生物，其生存必须依赖于活细胞 结构：蛋白质+核酸（DNA或RNA）大小：一般直径在100nm左右，最大的病毒直径为200nm的牛痘病毒，最小的病毒直径为28nm的脊髓灰质炎病毒。 增殖：利用宿主细胞内的环境及原料快速复制增值。,病毒,放线菌,定义：一类主要成菌丝状生长和以孢子繁殖的陆生性较强的原核生物 分布：含水量较低，有机物较丰富的，呈微碱性的土壤中。 形态构造：主要由菌丝组成，包括基内菌丝和气生菌丝(部分气生菌丝可以成熟分化为孢子丝，产生孢子) 。 繁殖：通过形成无性孢子的形式进行无性繁殖,放线菌：,立克次氏体,是一类专性寄生于真核细胞内的G-原核生物。是介于细菌与病毒之间，而接近于细菌的一类原核生物。一般呈球状或杆状,是专性细胞内寄生物，主要寄生于节肢动物，有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体,1909年，美国病理学家霍华德泰勒立克次（Howard Taylor Ricketts）(1871-1910年)首次发现洛基山斑疹伤寒的独特病原体并被它夺取生命，故名。立克次氏体（Rickettsia）,支原体,定义：没有细胞壁的原核生物 一种简单的原核生物。其大小介于细菌和病毒之间。 唯一细胞器为核糖体致病性：在呼吸道或泌尿生殖道上皮细胞粘附并定居后，通过不同机制引起细胞损伤,衣原体,一种比病毒大、比细菌小的原核微生物，呈球形，直径只有0.3-0.5微米革兰氏阴性病原体，能量寄生物，多呈球状、堆状，有细胞壁，一般寄生在动物细胞内，无运动能力，广泛寄生于人类，哺乳动物及鸟类，仅少数有致病性。,螺旋体,细长、柔软、弯曲呈螺旋状的运动活泼的单细胞原核生物。全长3500微米，具有细菌细胞的所有内部结构。在生物学上的位置介于细菌与原虫之间，螺旋体广泛分布在自然界和动物体内,控制微生物污染的必要性,我公司目前上市品种：非终端灭菌药品粉针剂、硝酸银软膏非无菌药品口服溶液剂、软膏、乳膏类生产过程的无菌程度直接关系到药品的无菌水平。譬如生产过程出现单支污染，最后的无菌检查很难检查出来，这样就会流向市场，对用药安全造成极大危害,微生物污染,指在药品生产过程中，由于生产环境中存在的微生物没有得到严格控制，而由任一或多个途径造成的微生物污染。人员空气设备物料工艺,人员污染,人员操作所致污染发生的可能性超过70。工作服未灭菌或被污染手部未消毒裸露皮肤代谢生菌不恰当动作造成污染（无菌意识不强）监测方法：人员手菌,洗净手后的手菌,戴灭菌手套消毒后的手菌,人员污染,GMP对洁净区生产人员的要求规定数量具有资质 经过培训控制：进入洁净区要经过严格的消毒程序，通过不断培训强化人员无菌意识,空气污染,高效过滤器洁净死角、地漏回风装置监测方法：沉降菌、浮游菌、尘埃粒子、温湿度、压差监测控制：空调运行、定期消毒、清场管理,设备污染,除菌过滤设备： 滤芯质量、除菌效果、过滤系统的完整性检测。安装过程的污染、滤芯破损及自身引起的污染干热灭菌设备：清场不彻底、压差的控制、温度的控制、灭菌效果等湿热灭菌设备：未验证、空气过滤器完整性检测、灭菌标识不清楚,设备污染,灌封设备：设备自动化程度、运行情况、可清洁程度无菌操作区灌封管路和器具：管路老化、常拆洗造成密封性差、灭菌后存放不当、安装污染控制：设备的确认与验证、使用中维护与保养,物料污染,灭菌玻璃瓶：隧道烘箱干热灭菌灭菌胶塞：高温蒸汽湿热灭菌铝盖：外包装消毒（消毒液、紫外灯）PET瓶：外包装消毒（自净）纯化水、注射用水：水系统压缩空气、氮气：过滤除菌监测方式：无菌、微生物限度检查法,阴性,阳性,生产工艺造成