SAA治疗郑以州

,既往SAA治疗,,BMT疗效,,,IST疗效,,,SAA IST 现状,haematologica | 2009; 94(3)：310-312,,SAA IST 现状,,SAA IST 现状,,我国mAA IST 现状,1/3:缓解 1/3:“稳定”1/3:恶化,AA IST:困境与挑战,中国医学科学院 血液病医院 (血液学研究所)郑以州,,基本问题1 RSAA的概念,标准IST（ATG/CsA） 约30-70患者对首次IST治疗无效，是为难治性SAA（RSAA）， 是目前红细胞疾病治疗领域的重点和难点,,基本问题1 RSAA的概念,观点 外周血象恢复至不符合SAA诊断标准为有效治疗反应,观点 IST后脱离血制品输注判定为有效治疗反应,,基本问题1 RSAA的概念,笔者支持观点的原因,,基本问题1 RSAA的概念,治疗反应至少要维持3月 部分病例IST后出现血液学改善，短时间内可成功脱离血制品输注，但维持治疗过程中（3个月）血象下降至治疗前水平。笔者认为这组病例亦应归于RSAA，而非IST复发病例。,,基本问题2 RSAA发生的主要原因,RASS 主要原因,笔者认为另有可 能的原因，即发 病机制确为异常 免疫抑制，但常 用的免疫抑制剂 不能阻断该环节,造血干细胞 （HSC） 储备耗竭,诊断性偏差,非免疫因素 导致骨髓造 血功能衰竭, IST（特别是ATG）剂量不足,,基本问题3 疗效评价的时间,个体化原则,,预见性策略,先天性骨髓衰竭综合征为非免疫因素性疾患， 故IST无效 常见Fanconi 贫血（FA）、先天性角化不良 症（DCG）等,1.剔除先天性骨髓衰竭综合征,,预见性策略,1.剔除先天性骨髓衰竭综合征,,预见性策略,2.优化IST治疗方案,?,增加新药是否可提高现有疗效,单一CsA有效率30,联合ATG/CsA有效率60-70,单一ATG有效率40-50,,预见性策略,NIH研究 ATG/CsA联合霉酚酸酯（MMF）作为一线 治疗用于初诊SAA，初步结果显示MMF既不能 增加ATG/CsA有效率，亦无助于降低复发。 治疗新思路,2.优化IST治疗方案,,预见性策略,粒细胞集落刺激因子（GCSF）,2.优化IST治疗方案,不推荐常规应用,,预见性策略,目前SAA临床研究的热点领域之一意义,3.预测IST疗效相关指标的研究,,预见性策略,造血干/祖细胞集落数T细胞亚群分析、Th1/Th2细胞比值造血负调控因子（尤其是干扰素）表达水平是否伴有PNH克隆骨髓微环境血管密度及其VEGF表达强度SAA患者遗传学表型，包括HLA-DRB1*1501 端粒酶缺乏与端粒缩短以及TERT基因突变等,3.预测IST疗效相关指标的研究,,预见性策略,超重型再生障碍性贫血（VSAA）多对IST疗 效欠佳。VSAA对G-CSF治疗反应与IST疗效显著相关 欧洲多中心报道100例SAA，ALG/CsA 总有效率77，其中G-CSF治疗后WBC0.2），其血清病反应发生率亦无差异性，分别为63%及57%（P0.2），但后者血清病反应出现时间（中位时间6天）明显早于前者（中位时间13天）（P=0.008）,二次ATG治疗,,解救治疗策略,接受重复疗程ALG治疗的43例中27例（63%）脱离输血，第一疗程无效及复发患者对重复疗程ALG的反应率分别为64%及61%，本组患者10年生存率达528%。接受单一疗程及重复疗程ALG治疗患者20年晚期克隆性疾病发病率分别为347%及5310%（P=0.15）。,二次ATG治疗,,解救治疗策略,上述结果显示重复疗程ALG不仅疗程满意，且具良好安全性我们亦有应用重复疗程IST（ATG/CsA）治疗RSAA的成功病例,二次ATG治疗,,解救治疗策略,二次ATG治疗,,解救治疗策略,最近NIH报道二次ATG治疗22例RSAA（年龄8-66岁，中位年龄31岁），两次治疗间隔中位时间为205天（57-2024天），其中5例因临床情况恶化而在首次ATG后6个月内接受治疗结果总体反应率仅27（6/22），明显低于意大利协作组可能原因：该组病例两次治疗间隔较意大利协作组长2月左右，后者部分有效病例可能为马ATG的延后疗效？,二次ATG治疗,,解救治疗策略,三次ATG治疗,,解救治疗策略,目前认为两次IST无效者可能存在HSC质的缺陷，而非免疫因素介导的造血功能衰竭，不宜接受三次ATG治疗，应选择BMT,三次ATG治疗,,解救治疗策略,CTX是烷化剂的代表药物，通过降低外周血淋巴细胞数量实现免疫抑制HD-CTX用于SAA的研究,HD-CTX,,解救治疗策略,HD-CTX治疗,Brodsky报道HD-CTX治疗难治（10例）和复发SAA （7例）的结果，中位年龄31岁（6-58岁），中位患病时间14个月（6-58个月）HD-CTX剂量为CTX 50mg/kg/天，连续4天主要毒副作用为早期感染导致死亡（其中4例VSAA在治疗后3个月内死于败血症）,,解救治疗策略,HD-CTX治疗,随访29个月（573个月），10例患者存活，其中CR 4例，PR 5例。9例有效者中5例为复发病例，4例为难治病例，其中性粒细胞0.5109/L 时间为54天（35119天），脱离血小板输注的时间为99天（51751），脱离红细胞输注的时间为125天（63796天）值得提出的是有效病例均停用IST，且全部获得良好的生活质量,,解救治疗策略,CD52单克隆抗体（CAMPATH-1H） 为基因工程技术合成的人源化CD52单抗，通过淋巴细胞毒作用诱导强烈的免疫抑制，已成功用于淋巴细胞增殖性疾病的治疗NIH应用该药治疗8例RSAA，未见严重毒副作用，其中4例出现治疗反应目前NIH正进行CAMPATH-1H治疗初治SAA的随机对照临床研究,其他免疫抑制剂,,解救治疗策略,其他免疫抑制剂,MMF、西罗莫司、雷帕霉素、FK506等都具有与ATG/CsA不同的独特作用机制，抑制免疫反应其他靶点，理论上可能对部分RSAA有效抗CD3、IL-2受体（Daclizumab）及-IFN单克隆抗体等,,解救治疗策略,同胞BMT,,解救治疗策略,同胞BMT,法国St.Louis医院报道133例同胞BMT治疗SAA的临床疗效，中位随访13.6年 ，结果显示以下因素与患者生存率明显负相关年龄大预处理方案含有胸腹放疗（TAI）移植前接受任何治疗（包括雄激素和IST）发生-度急性GVHD,,解救治疗策略,UBMT,由于UBMT高发的移植排斥率和严重的GVHD，其早期治疗SAA的3年生存率仅为26-40，故仅将其作为IST难治或复发病例的解救治疗移植和HLA配型技术的发展、支持治疗的改善，UBMT治疗SAA的生存曲线已渐接近同胞BMT,,解救治疗策略,UBMT,,解救治疗策略,UBMT,日本UBMT治疗15例年轻（20岁）RSAA自诊断SAA至移植的时间为34个月（8-74个月），预处理方案为CTX、ATG联合全身照射（TBI），所有病例成功植活，5例发生-度急性GVHD随访51个月（2-86个月），全部病例均存活，除1例发生广泛的慢性GVHD外，其余14例生活质量良好,,解救治疗策略,UBMT,美德英多中心研究报道62例RSAA接受HLA相合UBMT预处理方案为CTX、ATG联合低剂量TBI结果移植物排斥率仅2，70发生-度急性GVHD，中位随访7年，总体生存率61,,解救治疗策略,其他来源HSCT,目前已有上述HSCT成功治疗RSAA的报道样本小，需进一步积累资料明确,,解救治疗策略,预处理方案的研究,现在最广泛的经典方案为CTX联合ATG，用于首选BMT者疗效理想，但对RSAA则因免疫抑制程度不足而效果欠佳,,解救治疗策略,预处理方案的研究,强力免疫抑制剂氟达拉滨成功加入预处理方案，明显提高了RSAA的生存率，具有良好的推广应用价值,,解救治疗策略,预处理方案的研究,EBMT应用UBMT治疗38例RSAA获得满意疗效，其改良的预处理方案为氟达拉滨、CTX联合ATG全组病例中位年龄14岁（3-37岁），7例（18）移植失败，4例（11）出现-度急性GVHD，10例（27）出现慢性GVHD中位随访621天，2年实际生存率高达73；年龄14岁患者移植失败率仅5，2年实际生存率更高达84,,解救治疗策略,预处理方案的研究,NIH选择同一预处理方案，应用亲缘供者BMT治疗13例RSAA全组病例中位红细胞输注量57单位，血小板42份，自SAA诊断至BMT中位期间隔时间18个月尽管存在上述高危因素，全部病例植活成功，中位随访21个月，12例持续无病生存，仅1例于移植后16月死于感染相关并发症,,解救治疗策略,HLA配型技术的发展,法国多中心的研究报道UBM