肾上腺皮质激素类

1,肾上腺皮质激素类药物,肾上腺皮质激素是由肾上腺皮质分泌。按其生理功能可分为：,三类,盐皮质激素 如 醛固酮,糖皮质激素 如 氢化可的松,性激素 如 去氢表雄酮,2,一、构-效关系,去氧皮质酮,醛固酮,3,C3位的酮基、C4-5位的双键及C17位二碳侧链，是保持生理活性的必需的基团。盐皮质激素：C11无氧或羟基， 或氧与C18结合，C17无羟基。糖皮质激素：C11有氧或羟基、 C17有羟基。C11为羟基比酮基抗炎作用强，C12去氢，抗炎作用加强。C9位导入氟、C16位导入甲基，其抗炎作用大为增加。如图：,4,5,6,抗炎与水、钠潴留作用比较,抗炎 水钠 等效 作用糖代谢 潴留 剂量(mg)可的松 0.8 0.80.8 25.0氢化可的松 1.0 1.01.0 20.0氢化泼尼松 4.0 4.00.6 5.0地塞米松30.0 30.00 0.75,7,二、药动学,口服、注射易吸收。 分布：以肝为高，血中次之，在血中约有90%与血浆蛋白结合，其中80%与转运蛋白结合，10%与白蛋白结合。 代谢：肝，主要代谢物为17-羟类固醇与17-酮类固醇。 可的松和泼尼松需在肝脏转化为氢化可的松方可生效，外用无效。,8,三、作用,广泛，复杂，与剂量有关。生理剂量主要维持机体正常机能活动的必须物质，大剂量产生药理作用，故广泛用于临床，但长期使用可引起一定的，甚至严重的不良反应。,9,易于感染,腹部肥胖,创伤不易愈合,上下肢消瘦,皮肤变薄,高血压,水牛背,满月脸,10,（一）对代谢的影响,1. 糖代谢-使血糖升高,机理,促进糖元异生,减慢糖的氧化过程,减少外周组织对糖的摄取和利,2. 蛋白质代谢 促进分解,抑制合成,11,3. 脂肪代谢促进分解，抑制合成，促进脂肪重新分布形成向心性肥胖和满月脸。,4. 水、盐代谢-极弱,促进肾对钙的排泄低血钙,抑制肠道对钙的吸收,12,（二）药理作用,其主要药理作用是：四抗1抗炎作用：,特点,a.明显、短暂、非特异性,b.抗炎不抗菌,c.对各种原因引起的炎症均有强大抑制作用,13,炎症早期：可抑制渗出、水肿、毛细血管舒张、白细胞浸润和吞噬功能，从而缓解红、肿、热、痛等症状。 炎症后期：能抑制纤维母细胞增生和肉芽组织形成，可减轻疤痕和粘连的形成。 注意： 在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体防御功能，可致感染扩散、阻碍伤口愈合。,14,抗炎机理： 糖皮质激素（GCS）与靶细胞浆内的糖皮质激素受体（GR）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。 如图：,15,16,抗炎作用可分如下几点：1)抑制炎性介质的合成及释放抑制磷脂酶A2 使白三烯、PG合成减少。2）抑制WBC游走3）抑制细胞因子-白介素系列、肿瘤坏死因子等。4）抑制一氧化氮合酶（NOS） 如图：,17,PG前体物花生四稀酸,与磷脂的甘油2位上结合,磷脂酶A2,催化,使花生四稀酸游离,合成PGE、白三稀C4,激素诱导产生磷脂酶A2抑制蛋白,（）,18,2、抑制免疫作用对免疫反应多个环节都有抑制作用。 1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，抑制淋巴细胞DNA合成和有丝分裂、破坏淋巴细胞。 2）抑制辅助性T细胞和B细胞，使抗体生成减少。 3）抑制细胞因子，减轻效应期的免疫性炎症反应。 4）小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免液。,19,20,抑制免疫反应,有利方面：在异体移植术防止排斥反应。,不利方面：由于免疫被抑制，病人易于感染。,21,3、抗内毒素作用 1）提高机体对内毒素的应邀能力，减少内毒素对机体的损害。 实验证明：能使动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌的内毒素致死量的数十倍。 2）降温作用 降低体温调节中枢对致热原的敏感性。,22,4抗休克 除与以上三抗外，还与下列因素有关： 1）解除血管痉挛，改善微循环，有利于休克症状的改善。 2）加强心肌收缩力 3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)的形成有关。如图：,23,24,5、其他作用 1）血液系统： （1）使RBC、PT、Hb。 （2）中性WBC-抑制游出、吞噬等。 （3）淋巴细胞-胸腺萎缩 淋巴组织退化。 2）CNS：出现欣快、激动、失眠，大剂量引起惊厥。 3）消化系统：使胃酸和胃蛋白酶分泌。,25,四、临床用途,1、替代疗法 脑垂体前叶功能减退症、医源性肾上腺素皮质功能减退症及肾上腺切除术后。对阿狄森氏病，轻者可单用，重者需加服脱氧皮质酮。 2、严重感染和炎症 1）严重急性感染（缓解症状） 如中毒性肺炎、中毒性痢疾、暴发性流脑及败血症等。应与足量有效的抗菌药物合用。,26,病毒性疾病（重症肝炎乙型脑炎等）原则上不用激素。 2）避免或减轻后遗症：如脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等。对非特异性眼炎，如虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等。,27,3、自身免疫性及过敏性疾病 1）自身免疫性疾病：风湿热、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、肾病综合症及自身免疫性溶血性贫血等。以及抑制机体的排斥反应，有助皮肤和器官移植手术的成功。 2）过敏性疾病：荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、哮喘、过敏性休克等。,28,4、抢救休克 对感染性中毒性休克：应用足量有效的抗菌药物的同时，应早期、大量、短期突击使用可缓解危象。 对过敏性休克：在使用Adr的基础上，加用激素有良好的协调作用。 对心源性休克：须结合病因治疗。 低血容量性休克：在补液后，效果不佳者，可合用大剂量激素。,29,5、血液系统疾病 急性淋巴细胞白血病、再障性贫血、粒细胞减少、血小板减少症、过敏性紫癜等，疗效短暂易复发。 6、局部作用 治疗皮肤病，如过敏感性皮炎、接触性皮炎、湿疹等。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身性给药。,30,五、不良反应,1、长期大剂量使用引起的不良反应 1）类肾上腺皮质功能亢进症： 临床表现为：满月脸、水牛背、向中性肥胖、痤疮、肌无力、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等症状。一般停药后可自行逐渐消退，不需特殊治疗，必要时可对症治疗，或采取低糖、低盐、高蛋白饮食及加服氯化钾等措施。,31,32,2）诱发或加重感染 由于激素降低机体防御功能，但又无抗菌作用，从而有利病菌的生长繁殖。可使静止期的结核病灶扩散、恶化。 3）诱发或加重潰疡 阻碍组织修复延缓潰疡愈合。 刺激胃酸和胃蛋白酶分泌。 抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力。,33,4）心血管系统并发症：长期使用可引起高血压和动脉硬化。 5）延缓伤口愈合，引起骨质疏松、肌肉萎缩等：是由于促进蛋白质分解，抑制合成，增加钙、磷的排泄有关。还可抑制生长发育。 6）诱发精神病：兴奋CNS 欣快感。,34,2、停药反应1）肾上腺皮质萎缩和机能不全,脑垂体 ACTH 肾上腺 激素,（）,2）停药反跳现象在症状得到控制或缓解后，突然停药或减量太快，呈现原病复发或恶化，称为反跳现象。,35,六、禁忌症,肾上腺功能亢进症、抗菌药物不能控制的细菌或真菌感染、活动性消化性潰疡和新近胃肠吻合术、骨质疏松、妊娠早期、糖尿病、角膜溃疡、高血压及精神病及癫痫等。,36,用法和疗程,应根据病的病情及糖皮质激素的作用特点和不良反应，选择适当的剂型、剂量、给药方法和疗程，全面分析，权衡利弊，慎重考虑。,37,1、小剂量替代疗法 用于阿狄森氏症、垂体前叶功能减退症及肾上皮质次全切除术后，一般用可的松每日12.525mg或氢化可的松每日1020mg的维持量。 2、大剂量突击疗法 用于严重感染中毒性休克及各种休克，氢化可的松静滴，首次200300mg，一日量达1g以上，一般连用不超过3日，病情缓解后，改口服强的松；也有人主张超大剂量氢化可的松治疗，静注一次1g，一日46次。,38,3、一般剂量长期疗法 用于肾病综合征、顽固性支气管哮喘、结缔组织病、中心视网膜炎、淋巴细胞白血病及各种恶性淋巴瘤等，强的松，一日3040mg或其他糖皮质激素的等效剂量，分数次口服，获效后，逐渐减量（每周减510mg）、以能控制症状之剂量维持