类风湿关节炎的生物学标志和预测模型

New biomarkers and prediction modes for complex diseases (2),wanglan2014-06-04,What is a complex disease?,For the most part,complexdiseasesare caused by a combination of genetic, environmental, andlifestylefactors, most of which have not yet been identified. 遗传（多个基因、一个基因的多个突变）对于复杂疾病来说，每个基因影响有限，单独不足以致病复杂疾病在普通人群中发病率较高, 所以也叫“常见疾病”（common diseases）,RA(rheumatoid arthritis),Background:类风湿关节炎(RA)是以慢性对称性多关节滑膜炎、骨及软骨破坏为主要特征的全身性自身免疫性疾病。RA在全世界均有发病, 平均发病率为1, 而我国患病率为0.320.36%，致残率高达40以上, 缩短人们的期望寿命，增加家庭及社会负担。其发病机制尚未完全明确，一般认为RA的病因与感染、营养、遗传、免疫、代谢、内分泌、物理等多种因素有关。近十年来,随着RA生物学标志研究的发展，RA诊断和治疗取得显著进展。但是寻找敏感可靠的诊断标记和新的治疗干预靶标仍然是临床面临的挑战性问题。,RA的生物学标志和预测模型,生物学标志在RA诊断中的应用1987年美国风湿病学会的类风湿关节炎分类标准以上7条满足4条或4条以上并排除其他关节炎可诊断RA，条件1-4必须持续至少6周,典型患者用此标准易诊断，不典型及早期患者易出现误诊或漏诊,RFRF是由于感染因子（细菌、病毒等）引起体内产生的以变性IgG为抗原的一种抗体，主要存在于类风湿性关节炎患者的血清和关节液中。人体内普遍存在着类风湿因子，并起着一定的生理作用。RF的量超过一定的滴度时称类风湿因子阳性。未经治疗的类风湿性关节炎患者其阳性率为80%，且滴定度常在1：160以上。临床上动态观察滴定度多少，可作为病变活动及药物治疗后疗效的评价。其他风湿性疾病如SLE阳性率为20%25%；硬皮病与皮肌炎阳性率为10%-24%，滴度较低。,RF对RA的敏感性和特异性不高，诊断价值有限,最近十几年，人们逐渐发现瓜氨酸化现象与RA的密切关系。,PAD催化蛋白瓜氨酸化,抗瓜氨酸化蛋白抗体,临床症状出现前就可检测到，有助于不典型及早期RA患者的诊断。已纳入ACR/EULAR2010年RA分类标准和评分系统，广泛应用于临床。,2011年9月在北京召开的类风湿关节炎国际论坛上，北京大学人民医院的苏茵教授介绍了其团队的研究成果：,RA预测: 虽然某些环境和遗传因素可能导致RA的发病风险增加,但是迄今还没有研究证明哪些高危人群确实发展成为RA。研究发现血液中抗-CCP抗体在RA起始之前的最多9 年前就可以被检测到,是 预测RA 的一个非常有价值的标志物。,RA预后预测,RA预后良好的界定(无明确界定),RA预后不良的界定长期未能达到临床缓解（DAS282.6， SDAI3.3）影像学改变骨和软骨的快速、进行性侵蚀和破坏血清学指标高滴度阳性(ESR, RF, CRP, AKA, CCP),RA的预后预测抗CCP抗体阳性者的骨关节破坏较阴性者严重 Visser H. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent erosive arthritis. Arthritis Rheum,2002.RA患者第一次就诊时检测抗CCP抗体可预测2 年后是否发生骨侵蚀 Schellekens GA. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic cirtrullinated peptide. Arthritis Rheum,2000.持续增高的ESR、CRP以及出现类风湿血管炎、类风湿结节预示不良的预后 1 Furst DE. Predictors of worsening clinical variables and outcomes in RA. 2 Van Zenben D, Factors predicting outcome of RA: results of a followup study. 3 Combe B. prognostic factors in RA. Comparative study of two subsets of patients according to severity of articular damage.,通过预测RRP发生风险可以预测RA的预后快速影像学进展（rapid radiographic progression,RRP）定义： 调整后的SHARP评分（ sharp/van der heijde score,SHS） 5U / year （相当于1个关节在1年内彻底破坏）,利用研究中早期RA病人的临床、血清学和影像学结果，分别生成两个模型。矩阵中每一个单元中的数字代表接受IFX+MTX或MTX mono治疗的总人数中，RRP的比例举例说明：如果一个RA病人有18个肿胀关节，CRP为7 mg/dl，RF为 380 U/ml，而他用MTX mono治疗，那么他有47的可能出现RRP；如果他用MTX+IFX治疗，那么他只有14的可能性出现RRP。,生物学标志与RA药物治疗效果预测,各种治疗药物的不断发展，使RA治疗取得重大进展。然而，药物疗效存在个体差异。选择可以预测治疗反应的生物学标志，可以指导正确的治疗。 ATIC的SNP（rs12995526)与MTX治疗效果有关. （A. Hinks. Association of the 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide transformylase gene with response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis, Annals of the Rheumatic Diseases,2011) 红细胞内多聚谷氨酸化MTX的浓度与MTX治疗效果有关（T. Dervieux. Pharmacogenomic and metabolic biomarkers in the folate pathway and their association with methotrexate effects during dosage escalation in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism,2006.） 研究发现,一组由13个自身抗体和11个细胞因子组成的特征图谱,可以区分哪些RA患者对抗-TNF治疗有效,而哪些无效。这种特征图谱的阳性预测率达到58%-71%。（Hueber W, Tomooka B H,