镁在慢性肾脏病中的挑战与机遇

镁在慢性肾脏病中的挑战与机遇Mehmet Kanbay David Goldsmith Mehtap Erkmen Uyar Faruk Turgut Adrian Covic Blood Purif 2010;29:280292,关键词：镁 慢性肾脏疾病 肾移植 心血管疾病摘要：心血管疾病是慢性肾脏病患者发病率和死亡率的主要原因，实际上40-70%接受透析治疗的患者都存在冠心病。进来临床研究显示在终末期肾病患者中低镁血症与血管钙化和心血管发病率死亡率相关。另一方面，高镁血症抑制甲状旁腺激素分泌，而后者是终末期肾病患者血管钙化、左心室肥厚和死亡率的独立危险因素。最终，逐渐增加的证据表示出镁和心血管疾病之间的联系，甚至在非慢性肾脏疾病的领域。这篇综述的目的在于批判的回顾近来的文献，主要关于终末期肾病和肾脏移植患者血清镁水平与心血管事件和甲状旁腺激素之间的关系。,引言,镁是体内许多重要进程（如神经肌肉兴奋）及电解质平衡和骨骼新陈代谢相关重要的酶。镁同样在血管紧张度及心律调节和活性血小板相关血栓形成中扮演重要角色。因为镁帮助预防胰岛素抵抗、心律不齐和骨质疏松，因此具有毋庸置疑的临床重要性。镁的缺乏已被证实能够促进炎症并且减低特异性免疫核糖核酸反应。此外，补充镁能够减低心肌梗死后缺血再灌注损伤的死亡率。,心血管疾病是慢性肾脏疾病患者最重要的发病率和死亡率病因。40-70%接受透析治疗的患者患有冠心病。临床和流行病学研究都证实血管钙化在心血管疾病发病中扮演重要角色并且是终末期肾脏疾病患者发病率和死亡率增加的独立危险因子。进来临床研究显示低镁血症在终末期肾脏病患者中与血管钙化和心血管疾病死亡率相关。另一方面，高镁血症抑制甲状旁腺激素分泌，而后者是终末期肾病患者血管钙化、左心室肥厚和死亡率的独立危险因素。最终，逐渐增加的证据表示出镁和心血管疾病之间的联系，甚至在非慢性肾脏疾病的领域。这篇综述的目的在于批判的回顾近来的文献，主要关于终末期肾病和肾脏移植患者血清镁水平与心血管事件和甲状旁腺激素之间的关系。,镁的生理学,镁是细胞内含量第二丰富的二价阳离子，是许多酶的别构调节剂或桥接的特殊分子。人体内总的镁储量约为25g，66%在骨骼中（不能自由交换），33%在细胞内，1%在细胞外。细胞外的镁可以进行测量，55%是自由或离子化的，具有生理活性，15%与阴离子结合，30%与白蛋白结合。临床上无法检测离子化的镁。正常的血清镁水平为1.8 -3.0mg/dl (1.42.1 mEq/l)。人体内镁的平衡主要依赖于肠内摄取和肾脏排泄。镁缺乏可能由于食物中镁摄入不足、小肠吸收不良和肾脏丢失导致。人体内对于镁平衡主要的控制部位在肾小管。40%的镁在近曲小管与钠和水一起吸收，50%在髓袢升支粗段吸收，5%通过远曲小管的主动转运吸收。,二价镁的主动重吸收发生于远曲小管，占滤过负荷的10%。因为远曲小管是二价镁重吸收的最后一个位置，因此最终尿中的镁在这里决定。肾脏远曲小管上皮细胞上的二价镁通道TRPM6（瞬时型感受器电位通道激素6）是镁顶端内流的重要因素。细胞外容积收缩、低镁血症和高甲状旁腺激素水平可以导致肾小管重吸收增加。在小肠内，生理学研究显示两种不同的平行的吸收方式：积极的跨细胞转运和旁细胞途径。当肠腔内镁浓度高时通过旁细胞途径转运，而肠腔内镁浓度低时通过小肠粘膜刷状缘上的TRPM6主动转运。,镁有三个重要作用：（1）它是钙的生理竞争离子，通过竞争细胞膜上的通道蛋白进行对抗；（2）它是300多个体内基本酶促反应的辅助因子；（3）通过细胞膜调节电解质通道。,终末期肾脏病患者镁的平衡,肾衰竭是引起高镁血症最常见的原因，在终末期肾病患者，高镁血症程度轻且无临床症状。在慢性肾脏病患者，直到GFR低于30ml/min以前，尿中镁的排泄是正常的或甚至是增加的。随着肾脏病进展，当GFR低于30ml/min，尿中镁的排泄已经无力维持体内镁的平衡，这时食物摄取的镁是决定人体内血清和总镁的决定因素。然而无乱如何，服用含镁药物（如抑酸剂、缓泻剂等）或使用高镁透析液可以导致严重的、典型的甚至是致命的高镁血症。另一方面，许多因子参与终末期肾病患者体内镁的调节，一些因素导致这些患者镁的负平衡，如利尿剂的过度使用、摄入减少（由于酸中毒导致或吸收、营养不良）和透析液中镁含量低等。进行透析的慢性肾脏病患者，骨骼中的镁含量超过66%，分布在骨皮质和骨小梁中，导致透析患者体内贮存镁总量的增加。此研究中维持近两年透析的患者体内镁浓度为1.3 mEq/l (1.56 mg/dl)，几乎是常见透析液中镁浓度的一倍。,在终末期肾病患者和健康人中VitD对于镁在空肠的吸收中具有重要作用。Schmulen等表明镁在空肠的吸收依赖于VitD，他们证实在慢性肾脏病患者中使用1,25-双羟维生素D3治疗增强了镁在空肠的吸收。 综上所述，肾脏对体内镁的平衡具有显著意义的影响，可以预测慢性肾脏疾病患者体内镁的水平轻度增高，镁贮备显示出增高，但这样的后果是好是坏？,镁和血清甲状旁腺激素,镁的调节主要依赖于肾脏排泄，同时少部分在胃肠吸收，但受到一些激素类物质干扰，如甲状旁腺激素、降钙素、维生素D、儿茶酚胺等。肠内镁的吸收是被动的且依赖于饮食摄入。镁和PTH的关系比较复杂。PTH通过增加肠吸收、骨骼重吸收及肾脏重吸收来增加血清镁的含量。另一方面，镁是PTH合成、释放及充分的组织敏感度的必须物质。高镁血症类似于高钙血症，都能抑制PTH的分泌。用不同浓度的浓缩镁对山羊或绵羊进行离体灌注显示高浓度镁抑制了PTH的分泌。进来的研究同样证实在人身上镁能够抑制PTH的分泌。镁和PTH之间的相互效应呈现线性负相关。一系列体内和体外的研究显示镁抑制PTH分泌的作用途径类似于钙。在人和牛的实验证实镁抑制PTH分泌的基本剂量高于钙。,如此，任何高镁血症产生的对PTH的抑制作用都可以通过低钙血症充分迅速的表达出来。在ESRD患者中大部分存在继发性甲状旁腺功能亢进。过量的PTH、高磷血症和高钙磷乘积与患者尿毒症骨病、血管钙化和死亡率呈线性相关。研究报道ESRD患者血管钙化的发生远高于一般人群，尤其在年轻患者上更突出。高磷血症、高钙血症和PTH对ESRD患者血管钙化的发生和进展具有重要作用。Turgut等研究显示PTH在血管钙化进展中具有重要作用，而镁治疗可以显著抑制。,镁对普通人的益处,镁与PTH的负相关作用已经被描述，现在有强有力的证据显示低镁血症在普通人群的心血管疾病发生中起重要作用。早先的研究显示低镁状态在非肾脏疾病患者的心血管疾病、高血压、血栓栓塞疾病的发病机制中有重要作用。一个横断面研究显示在普通人群中用B超检测显示颈动脉内膜厚度与血清镁呈负相关。此外，火奴鲁鲁研究显示出更多的证据，在普通人群中增加食物中镁的摄入可以减低冠心病的风险。口服镁可以显著提高冠心病患者内皮功能，减低血液中甘油三酯、极低密度脂蛋白和前脂蛋白的浓度。更为重要的，静脉使用镁可以减低既有再灌注损伤又有血栓栓塞患者心肌梗塞面积约50%。,镁在心输出量缓慢增加情况下可以通过减低外周血管阻力来调节动脉压，通过抑制PAI-1增量聚集达到抗凝血作用，刺激一氧化氮的合成，减轻炎症反应，促进血管损伤内皮的再生。除去镁的这些好处，镁置换或镁含量高的制剂如抑酸药等可以对那些没有肾功能不全的患者产生严重的甚至是致命的高镁血症。高镁的潜在副作用包括改变神经传导速度、增加瘙痒、影响骨骼新陈代谢和甲状旁腺功能（骨矿化，促进骨软化症、肾性骨病及动力缺失性骨病）。血清镁浓度大于10mg/dl可以引起顽固性低血压、心动过缓、中枢神经抑制、肌无力和麻痹引起的继发性呼衰、肠动力不足和低钙血症。更多研究需要准确评估镁在人免疫应答中的调节作用，一些动物模型实验结果显示镁与许多炎症的病理发生条件并不相关。能够预防和治疗高血压、糖尿病、心血管疾病、动脉粥样硬化的血清镁浓度的安全水平、口服剂量需要更多的实验研究。,镁与腹膜透析,甲状旁腺功能亢进是血管钙化的独立危险因子，而有证据显示在持续非卧床腹膜透析患者使用低钙和低镁腹透液进行治疗，尽管血清钙水平保持在正常水平，但仍然发生了甲状旁腺功能亢进。一个可能的解释是低镁血症可以刺激甲状旁腺激素分泌而不依赖于血清钙浓度。一项研究显示在CAPD患者中，甲状旁腺激素浓度较低组的血清镁水平高于甲状旁腺激素水平较高组。线性回归分析显示血清镁和甲状旁腺激素具有显著负相关(r = 0.70, p0.001)。Saha等研究显示相同的结果，他们研究了26名CAPD患者，使用3种不同浓度度镁的腹透液，镁浓度分别为0.74、0.5和0.25mmol/l。他们发现血清甲状旁腺激素水平与镁呈负相关（r = 0.42, p0.05)，使用最高浓度镁腹透液患者的血清PTH水平轻度下降。以上研究可以推测在CAPD患者使用高浓度镁的腹透液可以通过降低血清PTH浓度预防血管钙化的发生。这些当然需要通过随机对照研究来证实。最后，一项相关研究显示在一个小样本（n=44）的接受CAPD 治疗的男性患者中，发生血管钙化患者血清镁水平相对于未发生血管钙化患者浓度显著降低。,镁与血液透析,关于血液透析患者血清镁与PTH之间的关系存在很大争议。一些研究指出血清镁水平并不影响规律血液透析治疗患者的PTH水平。另外一些研究报道血液透析患者血清镁水平与甲状旁腺激素水平呈显著负相关。 在血液透析患者，血透过程起到了重要的清除镁的作用，因此血清镁向透析液中转移。一些研究使用低浓度镁透析液（0.6mg/dl）治疗发现血清镁浓度波动于1.7-2.5mg/dl之间。此外，当透析液中镁浓度从1.8减到0.48mg/dl，血清镁平均水平从2.7减到2.2mg/dl。这些研究显示伴随透析液中镁浓度的减低，血清PTH水平显著增高。相反的，透析液中镁浓度增加2个月后引起血清PTH水平下降，同时伴随出现血清钙和磷水平下降。,基于这些发现，有力的证据显示通过增加透析液中镁的浓度来提高血清镁浓度，可以抑制血清PTH的合成和/或分泌，而PTH是血液透析患者血管钙化、左心室肥厚和死亡率的独立危险因子。,镁与肾移植,使用包括环孢素A和他克莫司在内的免疫抑制剂方案的患者存在低镁血症，这是因为患者TRPM6的表达受到抑制而使镁在肾小管的重吸收受到抑制。这也许预示肾脏镁的丢失是环孢素A和他克莫司的毒副作用的一种表现。动物实验已经显示低镁血症促进肾小球失功能和慢性肾脏纤维化。此外，对于环孢素A治疗动物给予补充镁，可以通过减少骨桥蛋白和单核细胞诱导蛋白-1的表达来抑制部炎症反应，防止肾纤维化和小管萎缩，保护肾功能。,Yuan等研究显示补充镁可以提高氮氧化合酶活性来达到预防慢性环孢素肾毒性的作用。他们证实补充镁可以改变异常的一氧化氮合酶的活性，保护肾功能减低环孢素A导致的肾组织损伤。Holzmacher等研究证实低镁血症与同种异体肾移植患者肾脏功能减退的发生率非常高有关，同时增加了患有慢性环孢素肾病的肾移植受者移植物失功能的几率。动物实验和临床研究结果显示低镁血症可以导致环孢素相关肾病的发生。在一项前瞻性短期控制性研究中，Gupta等人研究口服补充镁对存在低镁血症的肾移植患者糖耐量和油脂形态的影响。他们发现在非糖尿病肾移植患者纠正血清镁后，患者血清总胆固醇、LDL和总胆固醇/HDL比值均有下降。,镁与ESRD患者动脉粥样硬化、血管钙化和颈动脉内膜增厚,在透析患者中心血管疾病的死亡率是一般人群的10-20倍。血液透析患者动脉粥样硬化的进展较一般人群更为活跃，因为普遍存在传统的危险因素发生率高并且暴露在非传统危险因素中。 在血液透析患者中，有报道低镁血症与颈动脉粥样硬化发生增加相关。Tzanakis等人在一项研究中探讨93名稳定血液透析患者与年龄、性别相匹配的182名健康对照者通过B超测量出颈动脉内膜厚度，血液透析患者颈动脉内膜平均厚度明显高于正常对照组人群(0.870.16 vs 0.760.13 mm, p0.001)。,多元分析显示在血液透析患者不管血清镁还是细胞内镁都与颈动脉内膜厚度呈负相关（p=0.001和p=0.003）。Turgut等人同样证实在血液透析患者血清镁与颈动脉内膜厚度呈负相关，他们发现当血清钙和血清磷水平没有明显改变时，补充镁2个月内就可改善颈动脉内膜厚度和血清PTH水平。作者暗示镁对颈动脉内膜厚度的改善或许是通过降低了血清PTH来达到的。此外，含镁的磷结合剂能够有效控制ESRD患者的高磷血症和甲状旁腺功能亢进。,实验研究已经证实在动物模型中低镁血症与异位钙化的发展有关。同时也已经证实在体外镁同样能够抑制血管钙化的进展，实验性镁缺乏导致血管钙化的发生。 高磷血症和异常的PTH水平是ESRD患者血管钙化启动和发展的重要因素。Ishimura等发现存在血管钙化的血液透析患者中血清镁的水平较不存在血管钙化患者显著降低。在多元对数回归分析中，在矫正了如钙和磷等混淆因素后，低镁血症是血管钙化发生的显著独立因素。他们的研究显示1mg/dl血清镁浓度的下降增加血管钙化发生率的71.6%。另外在一个纵向研究中，Meema等人推测高镁血症可以延缓ESRD患者血管钙化的进展。他们通过44名CAPD患者手和脚的细微结构X片来评估血管钙化的进展。患者被分为证实存在血管钙化进展和不存在血管钙化两组，比较实验室数据。,两组患者的钙、磷、PTH、碱性磷酸酶没有区别。然而平均时间超过27个月而不存在血管钙化进展的患者血清镁水明显著增高(3.020.51 vs 2.690.52mg/dl)。作者推断高镁血症可能与腹膜透析患者延缓或改善动脉血管钙化有关。最后，Mitsopoulos等人研究司维拉姆（磷酸盐结合剂）对血液透析患者血清镁的影响及血清镁的水平与PTH、脂质之间的关系。他们发现血液透析患者增加司维拉姆剂量可以显著增加血清镁，而血清镁的增加与血清中PTH下降相关(r =0.40, p = 0.016)。可以推断血清镁浓度的提高将导致很多关于司维拉姆与其他磷酸盐结合剂对血管钙化抑制作用的优点比较的讨论。这将在未来临床上进行验证。,以前研究显示二尖瓣钙化在血液透析患者中比较普遍，而严重的甲状旁腺功能亢进、高钙磷乘积、透析的时间和年龄是主要的易感因素。Tzanakis等人报道镁作为一个可能的保护因子可以对抗这些患者的二尖瓣钙化。他们使用多普勒回声心动描记术来检测56名血液透析患者的二尖瓣环钙化（MAC），MAC患者的生化指标包括钙、钙磷乘积、磷、PTH水平等与那些没有MAC的患者没有区别，唯一的例外就是那些有MAC患者血清镁水平较没有MAC患者显著降低。与血清镁浓度超过3mg/dl患者比较，血清镁浓度低于3mg/dl患者MAC发生率提高2倍。多元回归分析预示当控制了年龄和同一时间其余生化参数后，血清镁的水平可以成功预测86%受试者是否发生MAC。,总结在一起，这些研究显示镁通过抑制PTH合成/分泌而被认为是一种有效的“天然的PTH拮抗剂”，较高浓度的镁在ESRD患者血管钙化进展中具有重要的保护作用，而且不依赖于血清钙和磷。无论如何，这些研究都是观察性的，所以无法回答是否高镁血症在ESRD患者血管钙化进展中具有重要的保护作用这一重要问题。此外，更多的前瞻性大样本随机研究需要评估镁在血管钙化、动脉粥样硬化中的准确作用，镁与PTH/骨骼新陈代谢之间的关系，以及镁的水平与合并症、镁的水平与透析患者的存活率之间的关系。,镁对ESRD患者生存率的影响,仅有两个研究设法调查镁与ESRD患者生存率之间的关系。Tzanakis等发现淋巴细胞镁是ESRD患者生存率改善的独立预测因子（p=0.029），而血清镁表现相似但呈弱相关（p=0.069）。类似的研究由Ishimura等进行，他们调查了515名维持性血液透析患者血清镁水平与死亡率之间的关系，这些患者中位随访时间为5117个月。他们表示低镁血症能够显著预测患者的死亡率，特别是非心血管疾病死亡率HR (per 1 mg/dl increase)0.485， (95% CI: 0.2410.975), p = 0.0424。,镁相关的其他心血管效应,镁直接调节心脏的兴奋性及血管平滑肌的收缩与舒张。镁或许还能参与心肌收缩。内环境中镁的改变或许与血液透析患者低血压有关。低镁血症已经被显示与心脏病的发病率和死亡率显著相关，尤其与心肌缺血相关性更明显。不管是仅补充缺失的镁还是大剂量补充，都能提高心血管血流动力学和电生理功能。Kyriazis等人的一项研究显示，使用镁浓度为0.25mmol/l和钙浓度为1.25mmol/l的透析液进行治疗的血液透析患者，心肌收缩力下降是导致透析低血压的主要原因。他们显示维持透析液中钙浓度不变而将镁浓度提高到0.75mmol/l可以减少透析低血压的发生频率，独立或与钙浓度一起对透析液中镁浓度进行调控对血液透析患者透析耐受性具有重要作用。镁缺乏导致的冠状动脉痉挛引起能量代谢损伤及自由基生成过量，是一个独立的重要的关于心肌功能障碍的变量。血浆离子化的镁与QT延长呈负相关，显示镁在维持血液透析患者心肌电稳定性上具有重要作用。,镁作为一种磷酸盐结合剂,在使用含铝结合剂早期镁复合物已经作为一种磷酸盐结合剂进行使用。碳酸镁作为一种磷结合剂具有潜在益处，因为碳酸镁有功效、毒性低且价格相对便宜。ODonovan等人将28名透析患者从使用氢氧化铝改为碳酸镁，他们均使用不含镁的透析液，与对照组进行比较。两年后，这两组患者血清钙、磷、镁的水平没有差别，但使用碳酸镁组患者血清PTH水平显著减低。,一些使用氢氧化镁的研究中患者出现腹泻或轻度高钾血症。Parsons等对32名CAPD患者使用含有相同剂量的碳酸镁和碳酸钙的复合制剂至少1年，他们使用的腹透液中都不含镁，结果显示在血清镁不增加的情况下他们与使用碳酸钙或氢氧化铝的患者血清磷水平控制一样。Delmez等人在HD患者中做过一个特异性的交换研究，混合碳酸镁而减少碳酸钙剂量的50%。镁的初始剂量是750mg/d（含镁元素214mg），逐渐增加每周剂量直到血清无机磷水平低于6.0mg/dl。接受碳酸镁治疗的患者透析液中镁浓度从1.8 mg/dl (1.5 mEq/l)减到0.6 mg/dl (0.5mEq/l)。在血清镁没有增加的情况下全部患者的血清无机磷水平得到相同控制。Fine等人同样报道如果增加食物中镁的摄入则磷的吸收显著下降。这些作者总结到，尽管在mg/mg水平上说，钙对磷的亲和力强于镁，但相对钙来说镁在胃肠吸收很少，因此元素镁增加可以结合更多的磷。一个前瞻性随机（2:1）开放性实验研究由Spiegel等完成，比较两组患者，一组为20名使用碳酸镁/碳酸钙，另一组10名，仅使用醋酸钙，共12周。每一组磷吸附剂的剂量组建增加直到达到K-DOQI规定的血清无机磷水平低于5.5mg/dl。,含有碳酸镁的治疗方案显示达到相同的对血清无机磷的控制（含镁治疗组70.6%患者和醋酸钙组62.5%患者能够在治疗期内将血清无机磷水平控制到K-DOQI规定范围），而从磷酸盐结合剂中吸收的钙显著下降(90824 vs 1,74337 mg/day, p 0.0001)。而两组患者血清PTH和碳酸氢盐的浓度没有差别。醋酸钙治疗组患者血清钙水平显著增高。他们总结到碳酸镁在控制血清无机磷和减低钙吸收方面耐受性好且疗效确切。Tzanakis等人评估了碳酸镁作为磷吸附剂的疗效和安全性。他们发现碳酸镁对于HD患者来说是控制血清磷水平的有效药物，并且与低镁透析液配合使用减少了重度高镁血症的危险。碳酸镁使用耐受性良好，仅有2名患者（8%）从实验退出，1名发生腹泻，另1名发生高镁血症。而在碳酸钙治疗组，5名患者（25%）抱怨发生了便秘，但没有患者退出实验。我们主要的担心严重的高镁血症带来的风险，当血清镁水平超过4mg/dl，不管临床症状还是心电图都会出现异常。,很少有研究报道透析患者中高镁血症的患病率，同样也很少报道试验中因为补充镁产生的副作用而导致患者退出实验的具体数据。Delmez等