降血脂药物

第六章：心血管系统药物,第三部分：降血脂药,动脉粥样硬化与血脂,降血脂药,高脂血症：血浆胆固醇230mg/100ml 甘油三酯 140 mg/100ml病理基础：脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进等因素都能加速动脉粥样硬化，成为心脑血管病的主要病理基础。调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化在治疗心脑血管疾病方面占有重要地位。（1）超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B能促进动脉粥样硬化的形成和发展，超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。（2）血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关（高密度脂蛋白对外周组织的胆固醇能逆行转运，呈抗动粥效应）。,降血脂药物的分类,主要影响脂质合成、代谢和清除的药物 、苯氧芳酸类药物（氯贝丁脂）主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白、烟酸及其衍生物（烟酸）主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(洛伐他丁) 主要降低胆固醇和低密度脂蛋白,氯贝丁酯(苯氧乙酸类),2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯2-（4-Chlorophenoxy）-2-methylpropanoic acid ethyl ester又名：安妥明,性质：遇光色渐变深，并慢慢分解为对氯苯酚（酚氧化成醌）代谢：在血浆中被酯酶迅速分解为活性代谢物对氯苯氧丁酸即：氯贝酸作用：有明显的降低甘油三酯作用，主要降低极低密度脂蛋白,氯贝丁酯类构效关系,氯贝丁酯习题,8、下列叙述中哪项与氯贝丁酯不符（C）A、化学名： 2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯B、为无色或黄色澄清油状液体C、遇光色渐变深，分解为氯贝酸D、体内代谢是被酯酶水解为氯贝酸E、临床用于高脂蛋白血症和高甘油三酯血症,苯氧烷酸类,作用机制可能与抑制甘油三酯的合成，减少甘油三酯的生成有关，或与它们可增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有关。,氯贝丁脂,降脂铝,非诺贝特,双贝特,吉非罗齐,普拉贝脲,二、烟酸类,烟酸的作用机制抑制脂肪组织的脂解使游离脂肪酸减少，从而减少肝脏合成甘油三脂和VLDL的释放直接抑制肝脏中VLDL和胆固醇的生物合成,由于烟酸具有较大的刺激作用，通常将其制成酯的前药使用,烟酸及其衍生物,烟酸Nicotinic acid,烟醇（生物前体）,阿西莫司,羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶),人体内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中进行完成的羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。为体内合成胆固醇的关键一步，通过抑制该酶的作用，可有效地降低胆固醇的水平。,洛伐他丁,结构特点：有多个手性中心；萘酯、吡喃性质：Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物，代谢：Lovastatin是一种无活性前药。在体内水解为羟基酸衍生物成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂。Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物。作用：可竞争性抑制HMG-CoA还原酶，选择性高，能显著降低LDL水平，并能提高血浆中HDL水平。,Lovastatin的构效关系,(2S)-2-Methylbutanoic acid(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-Hexahydro-3,7-dimethyl-8-2-(2R,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-Oxo-2H-ylethyl-1-naphthalenyl ester,发 现,Lovastatin的构效关系,他汀类的开发,1976年日本Endo等从橘青霉菌的代谢物中分离得到具有羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制活性的美伐他丁。西方国家继续深入地研究开发，由Merck公司于1987年开发上市-洛伐他丁。,Mevastatin,Lovastatin,洛伐他丁（红曲霉菌天然分离产物）为无活性前药，须体内水解开环才有活性，水解结构部分为3，5-二羟基戊酸，类似于甲羟戊酸。分析其结构的内酯环为抑制HMG-CoA还原酶的活性部位。根据洛伐他丁的代谢过程（3位甲基也会氧化为羟甲基，进一步氧化，会引起环内双键转移，为增加稳定性，用羟基代替甲基），设计了普伐他丁(Pravastatin)半合成产物，以及氟伐他丁首个全合成他丁类药物,甲羟戊酸,普伐他丁,氟伐他丁,不良反应,肌毒性是他汀类共同的不良反应，特别是与苯氧烷酸类药物联用时，会增加“横纹肌溶解”的危险性。横纹肌溶解是一种罕见的潜在威胁生命的不良反应，开始症状为肌肉无力、疼痛，严重的引起肾脏损害。1997年拜耳公司将西立伐他汀 （商品名：拜斯亭Baycol)推向市场，是当时拜耳在全球很畅销的产品，2000年全球销售额达6.36亿欧元。2001年8月，由于拜斯亭在全球引起50多人死亡而被迫从市场上撤回。,他汀类习题,2、下列用于降血脂药物是（A）A、氟伐他汀 B、硝酸甘油 C、氨氯地平 D、阿替洛尔 E、氨力农3、洛伐他汀临床用于治疗（B）A、高甘油三酯血症 B、高胆固醇血症 C、心绞痛 D、心律不齐 E、高血压5、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可以（C）A、抑制血管紧张素向血管紧张素的转化B、抑制血管紧张素与受体的结合 C、降低体内胆固醇的水平D、促进胆固醇的排泄 E、抑制体内cAMP的降解9、下