再生障碍性贫血的诊断与治疗

再生障碍性贫血的诊断与治疗,邯钢医院内四科 李宝杰,再生障碍性贫血的诊断与治疗,一 再生障碍性贫血的病因分类二 再生障碍性贫血的病因及发病机制三 急、慢性再生障碍性贫血的临床特征四 再生障碍性贫血的诊断标准与分型五 再生障碍性贫血的鉴别诊断六 再生障碍性贫血的治疗原则七 慢性再生障碍性贫血的治疗八 再生障碍性贫血的疗效标准九 急性再生障碍性贫血的治疗选择十 急性再生障碍性贫血的骨髓移植治疗十一 再生障碍性贫血的免疫抑制治疗及造血细胞生长因子治疗,一 再生障碍性贫血的病因分类,再生障碍性贫血的概念：周围血中一系、二系或全血细胞减少，伴骨髓中相应细胞系增生低下为特征的一组临床综合征，主要包括各类型的再生障碍性贫血及纯红细胞再生障碍以及多种慢性溶血性贫血伴发的再生障碍危象。,病因学分类,1.1 再生障碍性贫血： （1）遗传性（体质性）：Fanconi贫血，先天性角化不良症，网状发育不全症，Shwaehman-Diamond综合征； （2）获得性：特发性（原发性），继发性（化学物质及药物、电离辐射、病毒感染、妊娠）1.2 纯红细胞再生障碍： （1）遗传性：Diamond-Blackfan综合征、先天性红细胞生成异常综合征； （2）获得性：胸腺瘤，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，药物，儿童一过性原始细胞缺乏症。,病因学分类,1.3 纯白细胞再生障碍： （1）遗传性：Kostmann综合征，慢性特发性中性粒细胞减少症，周期性粒细胞减少症；（2）获得性：粒细胞缺乏症。1.4纯巨核细胞再生障碍： （1）遗传性：血小板减少症伴桡骨缺如； （2）获得性：无巨核细胞血小板减少症。1.5 慢性溶血贫血伴再生障碍危象,二 再生障碍性贫血的病因及发病机制,2.1 病因（1）原发性：占50%-70%，病因不明（2）继发性：（a）药物：氯霉素、保泰松、巴比妥酸盐、氯喹、消炎痛等；（b）化学物质：苯，苯类化合物，杀虫剂，重金属；（c）病毒感染：肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒、登革热病毒等；（d）电离辐射：具有剂量依赖性，与组织特异的敏感性有关；（f）妊娠：欧美国家多见。,2.2发病机制,（1）造血干细胞内在缺陷：包括量的减少和质的异常，二者共同导致再生障碍性贫血的骨髓总体集落形成能力降低。（2）异常免疫反应损伤造血干细胞：与细胞及体液调节因素异常有关，本病T淋巴细胞及其分泌的某些造血负调控因子导致的造血干/祖细胞增值及分化损伤。（3）造血微环境及支持功能缺陷：某些致病因素在损伤造血干/祖细胞或诱发异常免疫反应的同时累及了造血微环境中基质细胞。（4）遗传倾向：至少部分患者存在对某些致病因素诱发的特异性异常免疫反应易感性增强及“脆弱”骨髓造血功能倾向。,三 急、慢性再生障碍性贫血的临床特征,临床特征 慢性再生障碍性贫血 急性再生障碍性贫血发病 起病缓，进展缓慢，病程长 起病急，进展迅速，病程短发病时的主要症状 贫血 出血和感染 出血程度及部位 出血轻，多为皮肤、粘膜、 出血部位广泛，常有深部出血， 体表出血，深部出血少 甚至危及生命输血治疗疗效 可改善乏力、头晕、心悸等贫血 经大量输血贫血难以纠正 症状感染发生情况 常为轻度感染，呼吸道感染多见， 半数以上发病时有感染，咽部、 易控制 肺部、肠道及尿路感染常见，严 重者可发生败血症,临床特征 慢性再生障碍性贫血 急性再生障碍性贫血,血象 全血细胞减少，以中、 网织红细胞比例小于1%，绝对值 重度贫血为主，多为 15*109/L，中性粒细胞0.5*109/L 正红细胞正色素性贫血， ，血小板常低于20*109；其余同慢 网织红细胞绝对值减少 性。骨髓象 三系或两系减少，至少 多部位增生减低，三系造血细胞均明 一个部位增生不良，骨 显减少，非造血细胞增多，骨髓小粒 髓小粒中脂肪细胞增加 中非造血细胞增多 核素骨髓 正常造血部位减少，常 正常造血部位明显减少扫描 可见局部代偿 免疫功能 T和B细胞严重受累， B细胞受累，髓系祖细胞阶段受损 全能干细胞受损,临床特征 慢性再生障碍性贫血 急性再生障碍性贫血,抗碱血红蛋白 明显增高 正常或轻度减低红细胞内游离原 明显增高 轻度增高卟啉（FEP）中性粒细胞碱性 明显增高 显著增高 磷酸酶（NAP）,四 再生障碍性贫血的诊断标准与分型,4.1 诊断标准： （1）全血细胞减少，网织红细胞绝对值 减少； （2）一般无肝、脾肿大； （3）骨髓：至少一个部位增生减低或重 度减低（如增生活跃，须有巨核 细胞明显减少）；骨髓小粒非造 血细胞增多；,诊断标准：,（4）能除外引起全血细胞减少的其他疾病，如急 性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病 、恶性组织细胞病、骨髓增生异常综合征中 的难治性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症 等。 （5）一般抗贫血治疗无效 根据上述标注诊断再生障碍性贫血后，再进一步区分急慢性再生障碍性贫血,4.2 分型,急性再生障碍性贫血（重症再生障碍性贫血） 1.临床表现：发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染、内脏出血，除血红蛋白下降较快，须具备下列3项之2项：（1）网织红细胞1%，绝对值15*109/L ;(2)白细胞明显减少，中性粒细胞绝对值0.5*109/L; (3)血小板20*109/L 2.骨髓象：（1）多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，如增生活跃，须有淋巴细胞增多；（2）骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多 3.病程：起病急，进展迅速，病程短,慢性再生障碍性贫血：,1.临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻，血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再生障碍性贫血为高。2.骨髓象：（1）三系或两系减少，至少一个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红（炭核）比列增高，巨核细胞明显减少；（2）骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加3.病程中如病情变化、临床、血象及骨髓改变与急性再生障碍性贫血相同，称重型再生障碍性贫血-II型,五 再生障碍性贫血的鉴别诊断,5.1阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）：本病出血、感染较少、较轻，网织红细胞绝对值大于正常，骨髓多增生活跃，幼红细胞增生较明显，Rous试验可阳性，Ham试验多阳性，红细胞微量补体溶血试验敏感试验（mCLST）可检出PNH红细胞 （缺乏 CD55、CD59），NAP减少5.2骨髓增生异常综合征：本病中的难治性贫血与再生障碍性贫血较难鉴别。其以病态造血为特征，骨髓增生多活跃，有两系或三系病态造血，进一步可依据骨髓活检、白血病祖细胞培养、染色体核型检查等加以鉴别。,5.3骨髓纤维化：慢性病例常有脾肿大，外周血可见幼稚粒细胞和有核红细胞，骨髓穿刺多次干抽，骨髓活检示胶原纤维和（或）网状纤维明显增生；5.4急性造血功能停滞：本病常有感染和药物引起，儿童与营养不良有关，起病多伴高热、贫血，易误诊。鉴别要点（1）贫血重，网织红细胞可为0，伴粒细胞减少，血小板减少不明显，出血较轻；（2）骨髓增生多活跃，二系或三系减少，但以红系减少为著，片尾部可见巨大原始红细胞；（3）病情有自限性，不需特殊治疗，26周后可恢复；（4）血清铜显著增高，红细胞铜降低；,5.5急性白血病（AL）：低增生性，呈慢性过程的本病可有肝、脾、淋巴结肿大，外周血全血细胞减少，骨髓增生减低，易与再生障碍性贫血相混淆，应仔细观察血象及多部位骨髓象，原始粒、单核或原始淋巴细胞明显增多，亦可行骨髓活检以助于明确诊断。5.6恶性组织细胞病（MH）：常伴有高热、进行性衰竭，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸、出血较重，外周血全血细胞减少，可见异常组织细胞，多部位骨髓检查可找到异常组织细胞，常有吞噬现象。5.7其他：纯红细胞再生障碍性贫血、巨幼细胞性贫血、骨髓转移癌、肾性贫血、脾功能亢进等。,六 再生障碍性贫血的治疗原则,6.1支持治疗：【1】血红蛋白低于60g/L，有明显贫血症状者予以输血；【2】中性粒细胞2年者，有效率为57.9%；治疗前病程2年者，有效率为74.0%；治疗前病程=120g/L,女=100g/L，白细胞=4.0*109/L以上，血小板=80*109/L，随访1年以上无复发；8.2缓解 贫血、出血症状消失，血红蛋白：男=120g/L ，女=100g/L ，白细胞=3.5*109/L ，血小板也有一定程度的恢复，随访3个月以上病情稳定或继续进步者；,八 再生障碍性贫血的疗效标准,8.3 明显进步 贫血、出血症状明显好转，不输血情况下，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增高30g/L以上，并维持3个月不降；8.4 无效 经充分治疗，症状、血象不能达到明显进步者。,九 急性再生障碍性贫血的治疗选择,年龄 治疗选择 25岁以下 1.有同胞或家庭供者首选骨髓移植； 2.无同胞或家庭供者：免疫抑制治疗，造血生 长因子、雄激素治疗，无关供者骨髓移植；2545岁 1.有同胞或家庭供者：【1】骨髓移植；【2】 辅以免疫抑制治疗； 2.无同胞或家庭供者：【1】免疫抑制治疗； 【2】辅以造血生长因子、雄激素治疗；45岁以上 免疫抑制治疗，辅以造血生长因子、雄激素治疗,十 急性再生障碍性贫血的骨髓移植治疗,10.1患者选择：因目前移植失败的可能性大，费用高，须严格掌握适应证：【1】SAA-l型 /ll型；【2】年龄小于3540岁，最大不应超过45岁；【3】有HLA相同的同胞兄弟姐妹作供体；【4】无明显感染迹象；【5】既往无或仅有少许输注血液制品史的早期患者；10.2供体选择：【1】同卵孪生子；【2】HLA相合的同胞兄弟姐妹；【3】替代供体；【4】作为供体应无输血史及妊娠史；10.3移植时机：确诊后，找到HLA相合供体后应尽早进行；,十 急性再生障碍性贫血的骨髓移植治疗,10.4预处理方案：【1】经典方案：大剂量环磷酰胺50mg/(Kg.d)*4天，最后一剂环磷酰胺应用后36h输入供髓；【2】对多次输血致敏或再次移植患者，适宜方案为：环磷酰胺50mg/(Kg.d)*4天+抗胸腺细胞球蛋白30mg/(Kg.d)*3天；10.5移植后期并发症及其防治对策：【1】移植排斥：a.移植前应尽可能不输血或输注经过照射或处理过的血液制品；b.接受HLA相合同胞供体的SAA患者，不宜用含照射的预处理方案；c.环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白的预处理方案具高效性和患者对其良好的耐受性；【2】移植物抗宿主病：a.环孢菌素A（CSA）单用或与甲氨蝶呤（MTX）联合应用；b.对有本病高危因素患者适当延长CSA治疗时间，可进一步减少或避免本病的发生；,十 急性再生障碍性贫血的骨髓移植治疗,10.6 结论：目前异基因骨髓移植为本病主要的治疗措施之一。国内外统计资料，目前60%80%接受移植的患者可恢复正常造血功能，并长期生存。,十一 再生障碍性贫血的免疫移植治 疗及造血细胞生长因子治疗,治疗方案 使用方法 不良反应抗淋巴细胞球蛋白马制剂15mg/(Kg