噬血细胞综合征发病机制、诊断和治疗

噬血细胞综合征（Hemophagocytic syndrome）,定义,噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH），是一种以发热、全血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、肝功能损害、凝血异常和组织病理中噬血细胞增多为特征的临床综合征,病因分类,原发性HLH（家族或遗传性HLH）继发性HLH，又称反应性噬血细胞综合征（RHS）感染相关HLH:病毒(尤其EBV)、细菌、真菌、原虫等恶性肿瘤相关HLH：尤其T细胞淋巴瘤胶原血管病相关HLH,HLH,Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (FHLH) Primary HLHInfection Associated Hemophagocytic Syndrome (IAHS) Secondary HLH（SHLH）VAHS,流行病学,SHLH可发生于任何年龄人群FHLH主要见于儿童（尤其1岁）FHLH年发生率为1.2/百万儿童M=F有报道夏季多发与遗传、感染、肿瘤和自身免疫病有关似乎存在地理和种族差异近年来，EBV-HLH日益受到重视,病因与发病机制,Infection-associated HLH,Develops as the result of infectionViral (most common), bacterial, fungal, parasitesOften in immunocompromised hosts (HIV, oncologic, Crohns disease),2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道,病毒Adenovirus（6）CMV（7）Dengue （7）EBV（16）HAV（5）、HBV（1）、HCV（1）Herpes simplex （4）HIV（11）HHV-6（4）、HHV-8（1）Influenza A (antigenic type H1N1)（1） Measles （2）Parainfluenza type III（1） Parvovirus B-19 （9）Rubella（1）Varicella zoster（4）,2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道,细菌Bacterial sepsis syndrome（7）Brucella melitensis（3）Chromobacterium violaceum（1）Chlamydia psittaci（1）Coxiella burnetii （2）Ehrlichia sp.（4）Mycoplasma pneumoniae（2）Orientia tsutsugamushi（1）Rickettsia conorii （1）Salmonella Typhi （8）Mycobacteria tuberculosis （6）,2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道,真菌Aspergillus sp. Candida albicansCryptococcus neoformansHistoplasma capsulatum Penicillium marneffei Pneumocystis carinii Trychophyton beigelii,2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道,寄生虫Babesia microti（2）Leishmania sp.（3）Plasmodium falciparum（4）Toxoplasma gondii（1）Strongyloides stercoralis（1） Borrelia burgdorferi（1） Leptospira sp.（1）Treponema pallidum （1）,发病机制,各种HLH的共同发病机制是T/NK细胞免疫调节功能异常，体内细胞因子（TNF、IFN、IL-1等）过多，引起单核巨噬细胞增殖并且功能亢进，导致多脏器功能损害；但是各种原因引起T/NK细胞异常分泌细胞因子的确切机制仍不清楚,感染相关HLH的可能发病机制,Familial HLH,Hereditary transmitted disorderAutosomal recessiveAffects immune regulationFamily history often negativeTriggered by infections,FHLH的类型,Perforin,Membranolytic protein expressed in the cytoplasmic granules of cytotoxic T cells and NK cells.Responsible for the translocation of granzyme B from cytotoxic cells into target cells; granzyme B then migrates to target cell nucleus to participate in triggering apoptosis.Without perforin, cytoxic T cells & NK cells show reduced or no cytolytic effect on target cells.,临床特征,发热（60-100%）脾肿大（35-100%）肝肿大（39-97%）淋巴结肿大（17-52%）皮疹（3-65%）神经症状（脑病、假性脑脊膜炎、癫痫）（7-47%）贫血（89-100%）血小板减少（82-100%）中性粒细胞减少（58-87%）高甘油三酯血症（59-100%）高胆红素血症（74%）低纤维蛋白原血症（19-85%）高乳酸脱氢酶高铁蛋白血症,诊断标准(HLH-2004),HLH：符合以下5/8条标准即可诊断A.发热7天B.脾大C.外周血2-3系细胞减少1.Hb90g/L（4周婴儿：Hb100g/L）2.PLT100109/L3.ANC1109/LD.高甘油三酯血症（2mmol/L或3SD正常值）和/或低纤维蛋白原血症（1.5g/L）E.脾、肝、淋巴结、骨髓或CNS中噬血细胞增多,无肿瘤细胞F.NK细胞（CD56+/16+）活性减弱或缺乏(在SHLH缓解时可恢复正常),数量一般正常G.高铁蛋白血症（500g/L）H.血浆sIL-2R（CD25）2400U/mLFHLH：序列分析检测到PRF1或UNC13D基因突变即可诊断,FHLH与SHLH鉴别,年龄怀疑SHLH时也要排除FHLH系统性少年发病类风关(soJRA)-巨噬细胞激活综合征(MAS)FHLH-2(NK细胞PRF1表达)SHLH有病因:感染(病毒:EBV,细菌,真菌,寄生虫)自身免疫病:soJRA、SLE遗传性免疫病:如XPL:SH2D1A或BIRC4基因突变EBV致死性传单或B-NHL肿瘤:淋巴瘤(尤其T-NHL)代谢病临床特征不能鉴别,感染也是FHLH的主要诱因分子遗传学检测是鉴别二者的根本手段,但阴性不能排除FHLH,治疗,支持治疗对因治疗化学免疫治疗诱导治疗继续治疗Allo-HSCT,HLH Pts,If 2nd HLH,Treat cause of immune reactivation,If persistent consider 1st HLH,8 wks Chemo-immu,Familial Disease,Resolvednon-familial,Persistent non-familial,Stop therapy,Reactivation,Continuation therapy, BMT if donor,Continuation therapy, BMT if donor,Continuation therapy, BMT if donor,Management,HLH-94方案,诱导治疗(共8周): VP16 150mg/m2,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐减1w CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d3d分别于第10、12周 VP16 150mg/m21次分别于第10、12周 CSA 每天口服以达谷值200g/LAllo-HSCT：选择最佳供者,FHLH尽早移植,HLH-2004方案,诱导治疗(共8周): VP16 150mg/m2,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐减1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以达谷值200g/L) CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d3d分别于第10、12周(d8-10) VP16 150mg/m21次分别于第10、12周(d14) CSA 每天口服以达谷值200g/LAllo-HSCT：选择最佳供者,FHLH和复发SHLH尽早移植,HLH-94 Results,113 patients treated on protocol56% (63/113) alive at median 37.5 m.3 year OS 55% +/- 9%BMT patients (n=65)3 year OS 62%Only 15 /65 patients had matched related donors. The majority were unrelated.,儿童HLH疗效比较,不治疗组（n=121；1983年）：1年OS 5% HLH-94治疗组（n=113；2002年）：5年OS 55%其他治疗组（n=122；1996年）： 5年OS 22%,HLH-94治疗EBV-HLH,78例中位随访43个月的结果:早期（8周内）死亡：11例（14.1%）早期（8周内）治疗：47/78例CR，20/78例PR临床复发：13例（19.4%）Allo-HSCT：12例难治/复发