药物化学心血管系统药

第八章 心血管系统药物,第一节 降血脂药,血脂(Blood-Lipid),血脂是血液中所含有的脂质成分的总称 如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由流动。总胆固醇（TC）就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。各种血脂需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常,脂蛋白(Lipoproteins),乳糜微粒(Chylomicron CM)极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL),高脂血症 是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。,（1）总胆固醇200mgdl 或低密度脂蛋白胆固醇120mgdl（2）血清甘油三酯150mgdl（3）高密度脂蛋白胆固醇35mgdl,心脑血管病的主要病理基础 冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病,高血脂的危害,调血脂药的分类,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物,羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位,1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,因美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的,三部分组成内酯环氢化萘环中间链,洛伐他丁的结构特点,活性必需1位通常连有酯基乙撑基或乙烯撑基,多数为前体药物,作用特点,少数药物直接使用-羟基酸结构， 如普伐他汀,内酯形式更易到达作用部位,结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物,内酯环能迅速水解 产物-羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少,洛伐他汀,体内活化,Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂 Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物,应用,能降低血液中的总胆固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化,他汀类药物的不良反应,产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症 )的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂,他汀类药物的发展方向,化学结构复杂异构体多，合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂,二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物,苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,一）苯氧基烷酸类,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱,62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，降TG70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率现临床已比较少用,吉非贝齐-Gemfibrozil,非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL,化学名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非罗齐白色蜡状结晶性固体，mp.6163。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。,二）烟酸类,烟酸Nicotinic acid (VB5 或 维生素PP)55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2 降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）,烟酸衍生物,烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）,1、不饱和脂肪酸类调血酯药,三）其他类,2、阴离子交换树脂类调血脂药,吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine）降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol）降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex）,3、右旋甲状腺素,天然甲状腺素为L-型(左旋体)虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致,学习要求,调血脂药的分类和机制羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类苯氧基烷酸类重点药物洛伐他丁氯贝丁酯,第二节 抗心绞痛药,抗心绞痛药物的分类：,1.硝酸酯和亚硝酸酯类2.钙通道拮抗剂3. -受体阻滞剂4.其他类,提供NO分子是最早应用于临床的抗心绞痛药物主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类作用：松弛血管平滑肌扩张血管,NO供体药物又称血管内皮舒张因子,用于治疗心绞痛已有百多年历史早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床需吸入给药，副作用较大，现以已少用,一、硝酸酯及亚硝酸酯类Nitrates and nitrites,常用药物,作用机制,硝酸酯类,硝酸酯受体（SH）,（血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞）,S-亚硝基化合物,血管平滑肌松弛,硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH,NO,硝酸甘油,Nitroglycerin属有机硝酸酯类,化学名,1，2，3-丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetriol trinitrate）,理化性质,带甜味的油状液体bp.145有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状在中性和弱酸性条件下相对稳定 加热或强烈碰撞会爆炸,鉴别反应,加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体,吸收与体内代谢,吸收快，起效快（舌下给药2min起效）在体内逐渐代谢生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等,临床应用,经典的血管扩张药，主要用于心绞痛吸收起效快可能引起偏头痛耐受性,内容小结,硝酸酯类药物的作用机制代表药：硝酸甘油（结构、命名、临床用途）,二、 钙通道阻滞剂,Calcium Channel Blockers,心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标,离子通道（Ion Channel)的生物学特性,是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。,离子通道示意图,离子通道的种类及其研究现状,钙离子通道钠离子通道钾离子通道氯离子通道钙通道及其有关药物研究得最成熟,钙离子与钙通道阻滞剂,Ca+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca+由膜外进入膜内，降低细胞内Ca+浓度。存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径,钙通道阻滞剂类药物的分类,1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明,一、硝苯地平 nifedipine,二氢吡啶类化合物,化学名,1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester,理化性质,光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物,临床用途,扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）也用于重症高血压心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等可与-受体阻滞剂、强心甙合用。,同类药物,尼莫地平（Nimodipine):脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症尼群地平（Nitrendipine):血管扩张型抗高血压药,二氢吡啶类药物的研究方向,更高的血管选择性 针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管 减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用,二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride,苯并硫氮卓类手性药物，用其顺式-（）异构体高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病,非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉明类 扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等,内容小结,钙通道阻滞剂的作用二氢吡啶类的结构特点重点药物：硝苯地平（结构、临床用途）,器官可同时存在不同亚型,心房 1：2 为5：1人的肺组织 1：2 为3：7,受体的分布,1 心脏 收缩2 血管和支气管平滑肌 舒张,三、 -受体阻滞剂,-adrenergic block agents,应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛,b-受体阻滞剂分类,非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔非典型的b受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛,一、非选择性b-受体阻滞剂,特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔,非选择性受体阻滞剂的缺点,用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制,二、选择性1受体阻滞剂,4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物,主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物,4-醚取代,阿替洛尔,美托洛尔,b受体阻滞剂的构效关系,芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构,盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, SR药用为外消旋体,S构型（左旋体）,理化性质,对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀,体内代谢,体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸,内容小结,临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、临床用途）,第三节 抗心律失常药,抗心律失常药的分类,vaughan williams 对抗心律失常药的分类I类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，IcII类：-受体拮抗剂III类：延长动作电位时程药物IV类：钙拮抗剂,钠，钾通道阻滞剂,Sodium and Potassium Channels Blockers,一、钠通道阻滞剂,抑制Na+内流,作用：1）提高膜兴奋的阈值 2）延长不应期,又称膜稳定剂（Membrane-Depressen Drugs）,主要用于抗心律失常,属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药,钠通道阻滞剂分类,Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如奎尼丁，普鲁卡因胺Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如普罗帕酮，醋酸氟卡尼,（一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate,从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱,结构特点,喹啉环和奎核碱两部分组成通过羟甲基相连两个取代基4个手性碳（3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体,理化性质,碱性：二元碱，N1N1绿奎宁反应本品水溶液 翠绿色灵敏，120000 的稀溶液仍呈显著的绿色 呈不同的盐硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光,同类药物,（二）盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride,原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有抗心律失常作用用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）,二、钾通道阻滞剂,广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类多，有几十种亚型钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯）、Ba+阻滞钾通道后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒,心肌细胞膜上钾通道作用,属电压敏感性钾通道心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新的静息电位被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长,钾通道阻滞剂的作用,延长动作电位时程药（复极化抑制药）属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的类抗心律失常药,代表药物,盐酸胺碘酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮,1960s，临床上用于治疗心绞痛发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用对、受体有非竟争性阻滞作用 1970s作为抗心律失常药正式用于临床具有广谱抗心律失常作用可用于其它药物治疗无效的严重心律失常,（一）盐酸胺碘酮,（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐,化学命名,理化性质,稳定性 其固体避光保存，3年不会分解 其水溶液可发生不同程度的降解，在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好,碘分解加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气,羰基鉴别反应加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀,吸收与代谢特点,口服吸收慢，一周左右才起效半衰期长达9.3344天分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。 （Deethylamiodarone）。,临床用途及主要副作用,广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常。久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用。,钠通道阻断剂 钾通道阻断剂 钙通道阻断剂,作用于离子通道的药物,学习要求,抗心律失常药的分类重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮钠通道阻滞剂、钾通道阻滞剂,第四节 抗高血压药,高血压病,定义：是一种以体循环动脉血压持续高于正常水平为主要表现的疾病。世界卫生组织对于高血压的标准： 成人安静状态下收缩压140mmHg，舒张压90mmHg,高血压的危害：,动脉粥样硬化冠心病脑血管病肾衰竭,抗高血压药的分类,1.作用于自主神经系统的药物2.影响肾素-血管紧张素-醛固酮的药物3.作用于离子通道的药物4.影响血容量的药物,1.作用于神经末梢的药物,机制：一方面使交感神经末梢囊泡内的递质释放增加，另一方面又阻止新的递质（如利血平药物使肾上腺素传递受阻）进入囊泡，这样就使囊泡内的递质逐渐减少或耗竭，使交感神经冲动的传到受阻，表现出降压的作用。,代表药物：,利血平，Reserpine,是萝芙木树根提取物几种生物碱之一在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物1918年发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用以后Reserpine从提取物分离和鉴定出来作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应用,结构特点：五个环-吲哚、异喹啉 育亨烷 两个OCH3，17位为型 两个酯基，16、18位，顺式，型 3-H,理化性质,在光和热的影响下，C3位上发生差向异构化现象，生成了3-异利血平，为无效异构体在酸或碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸在光或酸的催化下，可氧化脱氢，首先生成3，4二去氢利血平，为具有黄绿荧光的黄色物质，进一步氧化生成3，4，5，6四去氢利血平，呈有蓝色荧光，再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物需避光保存,作用机制,抑制转运Mg-ATP酶的活性进而影响去甲肾上腺素的储藏和释放导致神经末梢递质耗竭肾上腺素能传递受阻,应用,为历史悠久的抗高血压药用于轻、中度高血压副作用较多，中枢抑制,2. 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI) And Angiotensin II (Ang II) Receptor Antagonists,调控血压的两大系统,肾素-血管紧张素-醛固酮系统交感神经系统,抗高血压药物的作用部位和机理,紧张,脑,神经节,肾脏,心输出量增加,血流量增加,血管收缩,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,醛固酮,增大血容积,高血压,外周阻力增加,血管紧张素转化酶（ACE）,促进缓激肽降解促进Ang酶解 为Ang,肝脏分泌453个氨基酸,十肽,八肽,血管紧张素II (Ang)及其生理作用,8肽化合物：天-精-缬-酪-异-组-脯-苯强烈收缩外周小动脉促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量升压作用很强 升压效力比NA强4050倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用,一、血管紧张素转化酶抑制剂代表药：卡托普利,发现过程化学命名理化性质同类药物,卡托普利的发现,1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽口服无效,有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构特点,谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 亮-脯-脯 色-丙-脯 苯丙-丙-脯 ,合成琥珀酰脯氨酸,对ACE有特异性抑制作用作用很弱,研究琥珀酰脯氨酸构效关系,合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍,进一步结构改造-巯基的引入,该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH 巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超过替普罗肽,卡托普利 Captopril,开博通巯甲丙脯酸,化学名,1-（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸,理化性质,为手性药物，有旋光性。 25D-127.8（无水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13.7，巯基pKa29.8，巯基酸性不能通过经典的方法测示，而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的,化学稳定性,结晶固体稳定性高在5、33、50下贮存6个月或暴露在光照下30天，未发现有显著分解水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物在强烈条件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金