类风湿关节炎RA发病机制

类风湿关节炎（RA）发病机制,题纲,RA介绍RA发病机制认识过程免疫细胞及其细胞因子Th1/Th2平衡其他因素展望,RA介绍,RA发病机制认识过程,20世纪20年代：致病微生物引起的感染性疾病；20世纪40年代：随着类风湿因子的发现和B细胞在RA发病中的作用，体液免疫异常为RA的关键因素；20世纪80年代：随着对细胞因子的认识逐渐深入提出RA是由T细胞介导的自身免疫性疾病；20世纪后期：随着对RA滑膜细胞的认识逐渐深入，发现成纤维样滑膜细胞具有转化的特性，由此逐渐将固有免疫的作用提到了重要的位置。,RA发病机制,免疫细胞,T细胞：可高度表达IL-2受体和MHC类抗原以及黏附分子，吸引免疫细胞移动、浸润并存在于滑膜组织中，发生炎症反应；巨噬细胞：专职抗原递呈细胞，活化T细胞，活化可加剧炎症反应；B细胞：产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(RF)，导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素(C3a和C5a趋化因子)；中性粒细胞：吞噬，清除病原体，是部分细胞因子的潜在起源，包括IL-1和TNF-,免疫细胞,T细胞在RA中的作用,免疫细胞,巨噬细胞与B细胞在RA中的作用,抗RANKL单克隆抗体,细胞因子,T细胞：IFN-，IL-2，IL-4，IL-17等；B细胞：RF等；巨噬细胞：IL-1、TNF-、IL-6等；尚待深入研究的因子：NF-B，p38MAPK，自由基等。,细胞因子,IL-17,IL-6,IL-1,Th3(Tr),TGF-,T细胞分化,细胞因子,IFN-的作用,细胞因子,B细胞分化,细胞因子,免疫复合物在RA中的作用,产生,刺激,细胞因子,巨噬细胞分化,细胞因子,TNF-的作用：（1）刺激内皮细胞增生和内皮黏附分子表达，协助淋巴细胞和巨噬细胞的跨内皮迁移， 并促进新生血管的形成。（2）促进纤维细胞样滑膜细胞的增生，进而合成并分泌多种破坏软骨的酶。,细胞因子,TNF作用示意图,细胞因子,RA中的细胞因子变化,尚待深入研究的因子,NF-B与p38MAPK信号传导,NF-B核转位抑制剂,p38MAPKI,磷酸化,尚待深入研究的因子,NO,雷公藤甲素,TPK抑制剂,抗氧化剂,TH1/TH2平衡,Th1/Th2平衡失调的机制,外周耐受下调：在RA滑膜中，Tr1表达下降，外周耐受下调，Th1/Th2比值升高,Th1/Th2平衡失调的机制,CD28介导的信号转导途径缺陷，导致RA中Th1细胞活化，Th2细胞产生受阻。IL-4可抑制IL-12的分泌，下调IL-12受体的表达，诱导Th1转变为Th2细胞。IL-12通过作用NK细胞产生IFN-，从而影响IL-4的产生和表达。,CD28，IL-4，IL-12的作用,Th1/Th2平衡失调的机制,趋化因子：RA患者关节滑膜中，炎细胞浸润和炎性细胞因子增加，而保护性细胞因子缺乏，使外周血Th2细胞因子相对增多，导致了Th1/Th2平衡失调。,Th1/Th2平衡失调的机制,趋化因子,影响Th1和Th2细胞生成及活化,RA机制的其他因素,钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白mRNA细菌因素病毒因素遗传因素性激素,与RA有关的性激素,雌激素：通过对免疫复合物和类风湿因子起抑制作用；孕激素：刺激Th1向Th2转化；雄激素：通过Th细胞促进IL-2的合成，抑制NK