2型糖尿病的理性治疗主任的实习小讲课

1,糖 尿 病,糖 尿 病,糖 尿 病,糖 尿 病,糖 尿 病,2型糖尿病的理性化治疗 *市中心医院内分泌科,糖 尿 病,糖 尿 病,糖 尿 病,糖 尿 病,糖 尿 病,糖 尿 病,糖 尿 病,2,北美,23.0 36.257%,14.226.285%,中南美洲,大洋洲,欧洲,亚洲,非洲,中东,48.458.620%,81.8156.191%,19.239.4105%,13.626.998%,1.11.759%,全球 2003 = 1.94 亿 2025 = 3.33亿增长 72%,单位：百万,全球糖尿病流行趋势: 20032025,IDF Atlas 2003,3,61/225.World Diabetes Day,2006年12月20日第61届联合国大会通过了关于“世界糖尿病日”的第61/225号联合国决议。是联合国成立以来第一次就非传染性疾病做出的联合国决议，决定从今年起将现在的世界糖尿病日作为联合国日(Decides to designatc 14 November,the current World Diabetes Day,as a United Nations Day,to be observed every year beginning in 2007),4,高血糖的诊断标准,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,FPG (mmol/L),OGTT 2小时血糖 (mmol/L),7.0,7.8 11.1,6.1(5.6),糖尿病,空腹血糖受损IFG,糖耐量低减IGT,IGT+IFG,血糖正常,5,2型糖尿病:多重危险因素群聚的状态,脂代谢紊乱,胰岛素分泌缺陷,大血管并发症,中心性肥胖,胰岛素抵抗,微血管并发症,高血压,2型糖尿病,6,2型糖尿病不是一种简单的疾病,糖尿病视网膜病变,在适合工作年龄人群中导致失明的首要原因1,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因2,心血管疾病,中风,心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍3,糖尿病神经病变,导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因5,糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4,1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.,7,与糖尿病相关的死亡,21%,心脏病,14%,截肢或致命性外周血管疾病,43%,12%,卒中,HbA1c,1%,微血管并发症，如肾病和失明,37%,降低HbA1C与降低并发症的风险密切相关,Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-12.,8,中国大多数糖尿病患者的血糖控制不理想,中华内分泌代谢杂志2004 年10 月第20 卷第5 期,9,2型糖尿病的发病机理,胰岛素分泌缺陷,10, 对血糖变化不能作出灵敏反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相反应延缓 第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态 病因：遗传因素、后天因素,胰岛素分泌缺陷,11,胰岛素抵抗, 肌、脂组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖减弱、抑制肝输出糖减弱 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响， 为代谢综合征的病因 病因：遗传因素 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等,12, 总的转归为逐渐加重 伴随慢性并发症的逐渐进展,2型糖尿病病程演变, 波动性进展 胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷时轻时重,13, 慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性， 可误为细胞衰竭,影响2型糖尿病病情波动的因素, 饮食总量及组成的变化（高热量、高脂肪）, 体力活动强度的变化（体力活动）, 急、慢性应激状态,神经刺激、组织创伤、感染（隐匿病灶）等, 药物：加重高血糖 糖皮质激素、雌激素、噻嗪利尿剂、肾上腺素阻滞剂、 苯妥因钠、利福平,14,葡萄糖毒性作用, 对胰岛素分泌的不利影响, 高血糖使胰岛细胞中的Glut 2减少 细胞内Ca2+的动员及蛋白激酶C的活性升高受阻 正常时葡萄糖兴奋上述过程而刺激胰岛素的分泌 细胞膜上的钾通道发生障碍 葡萄糖激酶活性、己糖激酶活性下降 胰岛素基因的转录受阻，胰岛素的合成及分泌减少,15, 对胰岛素敏感性的不利影响 葡萄糖转运蛋白的糖化，影响其移位及功能 血浆游离脂肪酸（FFA）增多， 葡萄糖摄取减少 肝中FFA增多，FFA氧化增强，肝糖异生增加 细胞分泌胰岛素功能减弱 对碳水化合物代谢的不利作用 影响胰岛素的分泌，加重胰岛素的分泌缺陷 影响胰岛素的敏感性、加重胰岛素抵抗,葡萄糖毒性作用,16, 高血糖不仅仅是一个化验指标 可以引起高血糖症状及高渗综合征 可以引起慢性并发症：微血管病变、大血管病变 可以通过影响胰岛素分泌及敏感性，加重糖尿病症状 糖尿病治疗上的意义 严格控制高血糖可减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素分泌及敏感性 磺酰脲类继发失效的机制 可由于葡萄糖毒性作用引起 严格控制高血糖后可能使磺酰脲类恢复疗效 1型糖尿病刚发现即用胰岛素强化治疗后出现“蜜月期” 与减轻萄糖毒性有关,葡萄糖毒性的临床意义,17,糖毒性作用环节,肝糖输出和,周围组织利用糖能力,胰岛素分泌功能不全,胰岛素分泌 ,组织对胰岛素反应 ,高血糖血症,1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯,糖毒性,18,什么是理性治疗,理性治疗：针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化而采取的不同药物治疗策略,19,理性治疗：针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点,选择用药,20,始动因素不同，治疗策略也应不同,以细胞功能缺陷为主者,2型糖尿病首选胰岛素促分泌剂或胰岛素。以胰岛素抵抗为主要表现者宜首选胰岛素增敏剂。严重细胞功能衰竭同时伴明显胰岛素抵抗者，及早联合使用胰岛素和胰岛素增敏剂。,21,传统的2型糖尿病的治疗模式,22,后 果,从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗延误，HbA1c水平升高非常明显，发生高血糖的时间不可接受的延长 ， 并发症进行性恶化。可能的原因：（1）、细胞功能的减退 （2）、治疗失败造成的代谢紊乱加重细胞功能丧失 （3）、年龄增长和治疗中体重增加使胰岛素抵抗加重 （4）、拒绝胰岛素 （5）、治疗医生和病人缺乏治疗的动力,23,糖尿病达标的主要障碍,不恰当的饮食及运动缺乏对新的治疗药物的了解未针对基本病因治疗治疗手段相对保守担心药物副作用病人治疗顺应性差（擅自停药等）低血糖基层保健系统不完善,24,目前2型糖尿病治疗的误区,存在“一早两晚”现象一早：磺脲类应用的太早一晚：胰岛素增敏剂使用的太晚一晚：胰岛素应用的太晚,25,理想的口服药物,减少胰岛素抵抗改善细胞功能 良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症可灵活用于:单药治疗或联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程,26,口服降糖药物分类,1. 促进胰岛素分泌的药物 磺脲类 非磺脲类-格列奈类 2. 提高胰岛素敏感性的药物 二甲双胍 胰岛素增敏剂-格列酮类 3. -葡萄糖苷酶抑制剂,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服抗糖尿病药物的主要作用位点,28,磺脲类,29,磺脲类药物的作用机制,磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,葡萄糖,ATP敏感的K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺脲类药物,磺脲类药物的受体,30,磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,31,常用磺脲类降糖药,32,第三代磺酰脲类药物（格列美脲）,所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，可迅速提高脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性,33,Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549 - Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903,格列美脲同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗,34,磺脲类药物的选药原则,可作为非肥胖2型糖尿病一线用药,老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮 ）,轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮,病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）,35,非磺脲类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈 那格列奈,36,作用机制,瑞格列奈是苯甲酸类衍生物，那格列奈是苯丙氨酸衍生物 , 它们和磺脲类药物一样是一种促胰岛素分泌剂，通过与细胞膜上特异性受体结合，但在细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，因而其作用不完全一样。,37,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,胰岛素分泌波动小而不规则 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低两餐间不恢复到基础状态 对其它胰岛素分泌促进剂反应正常，葡萄糖增效作用降低或者消失 胰岛素原分泌增加,38,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰岛素分泌速率(pmol/min),39,格列奈类的优点,快进快出，口服后15分钟起效，1小时达最大血药浓度，半衰期1小时，约经4小时基本代谢清除。有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正2型糖尿病餐后胰岛素分泌模式的异常仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对细胞的不必要的剌激，保护细胞。,40,给药方式,采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式 与二甲双胍合用有明显的协同作用瑞格列奈也适用于特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功能损害的患者。,41,噻唑烷二酮类,42,降糖作用 ： 作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR )，增加多种基因编码蛋白的表达，从而控制糖和脂代谢,减轻IR。 抑制脂解作用，降低FFA水平，降低脂毒性； 加强Glut-4表达，促进葡萄糖的利用； 糖脂代谢改善，保护胰岛B细胞的功能。,作用机制,43,非降糖作用： 对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用 降低血压 增强心肌功能 改善血管内皮细胞功能 增强纤溶活性 抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度 降低血浆游离脂酸(FFA) 降低尿白蛋白排泄量。,作用机制,44,Endothelial dysfunction,血管反应性,Microalbuminuria, 微量蛋白尿,Hypertension, 血压,Hyperglycemia, 高血糖,Dyslipidemia, HDL 和 sdLDL,Hypofibrinolysis, PAI-1,Inflammation, CRP, 胰岛素抵抗,动脉粥样硬化心血管疾病,噻唑烷二酮类对心血管危险的潜在影响,45,噻唑烷二酮类小结,糖代谢空腹、餐后血糖、HbA1c持久下降脂代谢 HDL-C 升高 甘油三脂降低(特高者) LDL-C（包括 小而密）下降 FFA下降脂肪分布 中央性(内脏,肝)减少 外周性(皮下) 增多,46,噻唑烷二酮类小结,胰岛素抵抗下降, 特异性效果高胰岛素血症下降B细胞功能血胰岛素C肽下降胰岛素原/胰岛素 比值下降B细胞胰岛素含量(动物)增多,47,噻唑烷二酮类小结,微白蛋白尿下降血压舒张压下降 纤溶系统 PAI-1 降低炎症指标 C反应性蛋白下降,48,早 期足 量全 程联 合,2型糖尿病治疗中如何合理使用格列酮类,49,双胍类,50,作用机制,抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常,51,二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用,控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用,52,高血糖,肝,肌肉,二甲双胍作用部位,葡萄糖生成增加,葡萄糖摄取降低,减少内脏对葡萄糖的更新,促进脂肪分解和游离脂肪酸的氧化,53,EASD/ADA 2006 Consensus,Diabetes Care(2006); 29: 1963-1972, Diabetologia (2006); 49: 1711-1721,Diagnosis,Lifestyle intervention + metformin,No,Yes,Add basal insulin- most effective,Add sulfonylurea- least expensive,Add glitazone- No hypoglycaemia,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,No,No,No,Yes,Yes,Yes,Intensity insulin,Add glitazone,Add basal insulin,Add sulfonylurea,HbA1c7%,HbA1c7%,Add basal or intensify insulin,Intensive insulin + metformin +/- glitazone,Yes,Yes,No,No,54,禁 忌：1、DM酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒； 2、肝、肾功能不全，伴低氧血症者； 3、妊娠、分娩； 4、重度感染及各种应激。副作用：1、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。 2、乳酸性酸中毒。,55,-糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖,56,作用机理 竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），从而使碳水化合物的分解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。 适应证：1、轻型的2型DM，FBG正常而餐后血糖升高者； 2、1型DM，与Ins联合治疗。,57,胰岛素治疗的适应症,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗,58,口服药物联合治疗思维的改变,传统思维：单一药物逐渐加量至推荐最大剂量新思维：在单一药物的半量或次大剂量时联合用药(理性结合）,59,早期联合治疗的潜在益处,更早的治疗达标 最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物剂量递增，将会减少副作用 可以使不同作用机理的口服降糖药得以互补 可延缓疾病的进展多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗血糖,60,2型糖尿病联合疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用效果因素,61,可供选择的联合口服药物,磺脲类,二甲双胍,餐时血糖调节剂剂,噻唑烷二酮,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖,罗格列酮吡格列酮,格列吡嗪格列奇特格列美脲格列苯脲,瑞格列奈那格列奈,62,针对2型糖尿病的机制进行联合药物治疗,胰岛素抵抗,-细胞缺陷,二甲双胍 + 胰岛素促分泌药物 二甲双胍 + 噻唑烷二酮二甲双胍 + 糖苷酶抑制剂磺脲类 + 噻唑烷二酮磺脲类 + 糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮 + 糖苷酶抑制剂,63,口服抗糖尿病药物联合的策略,理性化联合： 药物之间的作用机制互补，针对糖尿病的多种缺陷积极联合： 早期联合，发挥药物联合之间最大的治疗潜力；以达标为驱动力，用HbA1c作为血糖控制的“金标准”减缓糖尿病的进程： 保护细胞，同时减少大、小血管病变的危险性，超越“血糖中心”模式，降低胰岛素抵抗与降糖并举,64,什么情况下考虑联合治疗？,轻型糖尿病患者(FPG8.9mmol/L)，胰岛素抵抗在高血糖形成中起着极为重要的作用，此时仅用胰岛素增敏剂或二甲双胍，有效地改善了胰岛素敏感性，就有可能使血糖恢复正常，并且可以避免用刺激胰岛素分泌的药物诱发低血糖的危险,李光伟，国外医学内分泌分册。2002, 22: 263,65,什么情况下考虑联合治疗？,在中重度糖尿病患者(FPG 8.9mmol/L)，胰岛素分泌缺乏对血糖的贡献更大，如果不用胰岛素促泌剂将难以纠正胰岛素分泌的绝对不足，但在不用胰岛素增敏剂的情况下，所需胰岛素促泌剂的剂量必然较大，因此联合应用胰岛素增敏剂和胰岛素促泌剂才能取得良好的疗效,李光伟，国外医学内分泌分册。2002, 22: 263,66,联合疗法治疗2型糖尿病的评价,口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH)无需住院治疗小剂量