抗慢性充血性心力衰竭的药物

抗慢性充血性心力衰竭的药物,安徽医科大学药理学教研室,第 二十七章,董 六 一,慢性或充血性心力衰竭,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。在适当的静脉回流下，心输出量减少，不能满足外周组织所需的一种病理生理状态，临床症状包括呼吸短促、疲乏、外周水肿或肺水肿等。,（chronic or congestive heart failure, CHF）,Introduction to HF,提高运动耐量 防止心脏进一步受损 防止或逆转心肌肥厚，重构 改善预后，降低死亡率 提高病人生活质量,CHF 药物治疗目标,前 负 荷,后 负 荷,心收缩力,心 率,室壁肌张力,心肌氧耗,影响心功能的几种因素,第一节 CHF的病理生理学 及治疗CHF药物分类,一、CHF时心肌的功能变化,收缩功能障碍： 正性肌力作用药，血管扩张药舒张功能障碍： -受体阻断药，ACEI血流动力参数的变化,一、CHF时心肌的结构变化,心肌细胞的变化：心肌细胞凋亡或坏死心肌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）变化：ECM各成分增多堆积，胶原量增加，肌组织纤维 化，引起心肌功能障碍。心肌肥厚与心室重构,心室重构（remodeling）,各种CHF发病过程中，心脏形态结构多种病理变化的总和CHF恶化进展的基础，最终发展为心力衰竭,二、CHF时神经内分泌变化 早期有代偿意义，后期使病情恶化,交感神经及肾素-血紧张素系统（RAS）系统激活收缩全身小动脉，增加外周阻力收缩肾小球出球小动脉，维持或提高小球滤过压促生长及引起心肌重构肥厚,其他神经内分泌变化,三、CHF时心肌-受体信号转导的变化,心肌1-受体密度降低，使心肌免受过量NA之害1-受体与兴奋性GS蛋白脱耦联GS量减少或活性降低，使交感效应降低,四、CHF药物治疗的演变,抗CHF药物分类,1 肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药 血管紧张素I 转化酶抑制药：卡托普利 血管紧张素 II 受体（AT1）拮抗药：氯沙坦 醛固酮拮抗药：螺内酯 2 利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等 3 -受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等 4 强心苷类药：地高辛等 5 治疗CHF的血管扩张药：硝普钠、肼屈嗪 6 其他: 非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等 钙拮抗药：氨氯地平等,血管紧张素转化酶抑制药,抑制ACE的活性，阻止Ang I向Ang II转化，降低血及组织中AngII。减少缓激肽降解，提高缓激肽含量直接或间接降低血中儿茶酚胺、加压素、内皮素含量，恢复下调的1受体量，增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量,循环和局部组织中的ACE,Ang I,缓激肽,ACE抑制药,Ang II,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,失活肽,PGI2,NO,抗生长增殖、抗肥厚,促进,促进,血管内皮B2受体,食糜酶(chymases),AT1,促进,Ang I,Ang II,ACE抑制药治疗心衰的作用机制,ACE抑制药对血流动力学的影响,降低全身血管阻力，降低平均动脉压，肺楔压，增加心排出量降低左室充盈压、舒张末压及容积增加肾血流量降低室壁肌张力，改善心舒张功能,Ang II促生长作用的信号转导通路,ACE抑制药临床应用与评价,消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF 的基础药物。引起咳嗽，血管神经性水肿等不良反应。,AT1受体拮抗药,氯沙坦（losartan）厄贝沙坦（irbesartan）坎地沙坦（candesartan）缬沙坦（valsartan）依普沙坦（eprosartan）替米沙坦（telmisartan）,循环和局部组织中的ACE,Ang I,Ang II,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,促进,食糜酶(chymases),AT1,促进,Ang I,Ang II,AT1拮抗药治疗心衰的作用机制,三、醛固酮拮抗药,依普利酮 新一代选择性醛固酮拮抗剂依普利酮（eplerenone）是由辉瑞/法玛西亚公司开发，商品名为Inspra，2002年首次在美国上市，目前已在英国、法国、德国等上市，用于高血压、心力衰竭和心肌梗死的治疗。,醛固酮受体拮抗剂（SARA）是一类治疗重度心力衰竭（需与其他药综合治疗）和重度高血压（与其他降压药联用）的重要药物 。,利尿药治疗CHF,中效：噻嗪类，如氢氯噻嗪 高效： 如呋塞米 低效：如螺内酯,利尿药治疗CHF的机制,促Na+、水排泄，减少容量超负荷，降低心脏的前、后负荷，消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿。,临床应用,轻度CHF：常单用噻嗪类利尿药，对CHF伴有明显充血和淤血者尤为适用。中度CHF：口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿：静脉给予大剂量呋塞米。,对扩张型心肌病伴CHF患者：对心功能与血流动力学的作用上调1受体，拮抗过高的交感效应抑制RAS，减轻心脏的前后负荷抗心律失常与抗心肌缺血作用,-受体阻断药美托洛尔,受体阻断药的应用注意,观察时间要长，一般心功能改善平均奏效时间为3 个月。从小剂量开始，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又不致引起CHF。 对扩张型心肌病CHF的疗效最好。应合并使用其它抗CHF药，如利尿药、ACE抑制药和地高辛，作为基础治疗措施。,卡维地洛,肾上腺素受体阻断作用抗氧化作用与美托洛尔、比索洛尔的不同之处： 1. 进展性CHF患者能较好耐受卡维地洛 2. 与美托洛尔和比索洛尔比较，其反激动剂 活性较弱 3. 对心率的影响 4. 可防止长期单用ACE抑制药后所产生的ACE “逃逸”现象,强心苷类（洋地黄类）,Digoxin,分子式,药理作用（一）对心脏的作用,1. 正性肌力作用,博功,心脏LVEDP心排血量的关系,正性肌力作用机制,（一）对心脏的作用,2 负性频率作用 negative chronotropic action 舒张期延长，心脏休息充分,心肌自身供血,利于衰竭心脏恢复,HR,机制：继发于正性肌力作用，使迷走神经兴奋。,（一）对心脏的作用,3.对心肌耗氧量的影响,4.对传导组织和心肌电生理 特性的影响,5.对心电图的影响早期：T波改变，ST-段下降呈鱼钩状后期：P-R间期，Q-T间期,二. 对神经 - 体液的作用,直接抑制交感神经活性，抑制RAS 增强迷走神经功能 敏化窦弓压力感受器 兴奋迷走中枢，增强迷走神经传出冲动 增敏心肌对Ach的敏感性 是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。恢复压力感受器敏感性 （改善神经内分泌失调）,三、对肾脏的作用,四、对血管的作用,临床应用（1）CHF凡有收缩功能障碍，均可用地高辛伴房颤的CHF 是地高辛的最佳适应证对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效（2）心律失常心房颤动 心房扑动阵发性室上性心动过速,胃肠道反应：如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。神经症状：如头痛、眩晕、谵妄、幻觉，惊厥，黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。心脏毒性反应：各种心律失常，室性早搏为多见早见，约占心脏反应的33%,不良反应,停药 过速性心律失常： 静脉滴注钾盐 苯妥英钠 利多卡因：室性过速及心室颤动 静脉注射地高辛抗体Fab片段 心动过缓或II、III度房室传导阻滞：阿托品解救,中毒救治,扩张小动脉 血管扩张药 扩张静脉 血压 外周阻力 回心血量 冠脉供血 后负荷 前负荷 改善心功能 LVFP LVEDP 氧耗 肺楔压,CHF 好转,治疗CHF的血管扩张药,二、常用药物比较,药物 作用部位及机制 前负荷 后负荷硝酸酯类主要扩张静脉 + +肼屈嗪 扩张小动脉 0 +硝普钠 扩张静脉、动脉 + + 哌唑嗪 扩张静脉、动脉 + + 钙拮抗药 扩张动脉 0 + ACE抑制药 扩张静脉、动脉 + +,前负荷升高为主：扩张静脉为主的硝酸酯类，后负荷升高为主：扩张动脉为主的肼屈嗪等，前后负荷都升高者：兼顾用药剂量参考血压及肺楔压，一般以维持血压于90-100 mmHg/50-60 mmHg、肺楔压在1518 mmHg 为宜。,药物的选用,磷酸二酯酶抑制药,抑制PDE-III而明显提高心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性，扩张动、静脉，是一类正肌扩管药（inodilating drugs）,选择性抑制PDE-III活性，提高细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性和扩张血管。严重CHF者短期静脉给药的首选正性肌力药。改善心收缩舒张功能，缓解症状，提高运动耐力。现仅供短期静脉给药治疗急性心衰用。,米力农（milrinone）,钙拮抗药,短效钙拮抗药增加CHF 发病率和死亡率：抑制心肌收缩力，激活神经-激素系统，包括血管扩张所致反射性兴奋交感神经系统等。,氨氯地平（Amlo