宫颈癌的防治研究进展乔友林

,乔友林 博士、教授 等中国医学科学院/北京协和医学院 肿瘤研究所/肿瘤医院山西省襄垣县妇幼保健院山西省阳城县肿瘤医院美国克里夫兰医学中心2003年4月18日, 河南 郑州,宫颈癌的防治研究进展,国际/国内合作者,报告提要,前言流行病学概况 病因学研究进展 宫颈癌筛查方法的研究进展 宫颈癌筛查方法的研究成绩与研究展望,1.前言：宫颈癌防治研究的三大突破,宫颈癌的病因学取得了突破性进展: HPV感染是宫颈癌发生的必要条件 ，其相对危险度或危险度比值比高达250。归因危险百分比(ARP)超过 95%；HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌(99%NPV)。宫颈癌Pap smear筛查方法的突破：(1) 薄层液基细胞学和自动阅片系统：显著提高识别高度病变的灵敏度15-20%；降低假阴性；(2) 第二代杂交捕获(HC)试验检测HPV-DNA：灵敏度和特异度分别为95%和85%，可用于粗筛高风险人群；如果合理运用以上筛查方法，可查出98%以上的病人。HPV预防性疫苗已获成功：正进行三期临床试验。,2. 宫颈癌的流行病学概况,世界范围内，宫颈癌是妇女第二大常见恶性肿瘤；在一些发展中国家，是妇女的头号死因；我国中西部农村，宫颈癌是妇女主要的卫生问题之一；世界范围内每年约有46.6万宫颈癌新发病例，亚洲23.5万占一半，中国估计有10万多的新发病例，约占世界新发病例总数的1/4；中国每年约有5万的妇女死于宫颈癌。,全世界2000年宫颈癌新发病例数(N=466,000),拉丁美洲*:77,000,*为发展中国家和地区,中国各省宫颈癌年龄别调整死亡率 (1/10万) 1990-1992,*Li Lian-Di:1999,中国各县宫颈癌年龄别调整死亡率 (1/10万) 1990-92,*Li Lian-Di:1999,宫颈癌高发地区分布图 （根据1973-75, 1990-92中国死因调查）,Distribution of High Mortality of Cervical Cancer by County Mortality Survey, China,中国略阳县和阳城县宫颈癌死亡趋势,*Ho LJ & Shang ZZ, 1997,3. 宫颈癌的病因学研究进展,性行为因素妊娠和营养感染因子遗传因素 感染高危亚型HPV 持续高危HPV阳性,宫颈癌危险因素研究的历史,1800s: 与性行为相关1960s-80s: 感染因子 (HSV-2) 1980s-90s: 发现HPV与宫颈癌有关1990s-: 被确认为宫颈癌的主要病因 - 99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPV DNA - 持续HPV+/HPV-的相对危险比(OR)高达250 - 归因危险百分比(ARP)超过 95% - HPV-者几乎不会发生宫颈癌(99%NPV),人乳头瘤病毒(HPV),目前有80余种型别HPV约 35 种型别与生殖道感染有关大约 20 种型别与癌症相关与宫颈癌相关的高危型HPV有13种: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68低危型别有: 6,11,40,42,43,44,HPV流行概况,妇女生殖道HPV感染很常见，往往引起多种疾病，最严重的后果就是导致宫颈恶性肿瘤HPV感染的现患率估计为25-39%，主要取决于年龄组、地区及检测手段生殖道HPV感染的高峰年龄是18-28岁35岁后，5-10%为高危HPV持续感染状态Dysplasia高峰=35 yrs.,来源: NCI SEER 数据, 1990-94; Melkert et al., 1993. Int J Canc 53:919.,HPV感染与宫颈癌发病率的关系,HPV致宫颈癌机理图式,HPV 感 染,持 续 HPV 感 染,细 胞 分 化 失 调,高 度 CIN,浸 润 癌,免 疫因 素,辅 助-致 癌 剂,30 岁,10 年,10 年,4.宫颈癌筛查方法的研究进展,Pap smear 至1941年开始用于宫颈癌初筛，为降低其危害作出了巨大贡献Sens.=70-75%, Spec.=75-85%存在的问题是：准确度低和结果不能重复假阴性面临医疗纠纷,英国首相布莱尔的岳母因子宫颈癌被医院误诊而打算起诉医院。,细胞学技术的改进: 液基细胞学薄层涂片（liquid-based cytology; 目前有ThinPrep和AutoCyte Prep法；识别病理高度病变的灵敏度和特异度为87%和94%；降低假阴性；细胞学自动阅片系统: PAPNET系统和AutoPap; 病毒学检测HPV DNA 检测法: 第二代杂交捕获(HC)试验检测HPV-DNA：识别病理高度病变的灵敏度和特异度分别为95%和85%，可用于粗筛高风险人群； 阴道镜检查; 数字化阴道镜(深圳金科威)，长期随访荧光镜检法: Optical Biopsy,HPV 检测手段,两类检测HPV DNA的方法：,直接检测核酸核酸印迹原位杂交 斑点印迹原位杂交 杂交捕获试验 (HC-1, HC-2)放大核酸，检测核酸放大物多聚合酶链反应 （PCR）,杂交捕获试验的特点,检测方法简单和效率高 高危HPV检测敏感度较高 重复性好客观，不受地理条件限制，容易制定统一标准实验室安装容易，易于培训 适用于大样本筛查,世界范围内宫颈癌组织中HPV亚型的分布图,Bosch FX, et al. JNCI 1995,33,35,39,51,52,56,58,59,68,中国妇女宫颈组织中HPV感染状况(PCR,Southern Blot),李洁等。1996,根据HPV感染状况预测受检者的发病风险度用于大人群的初筛，浓缩高风险人群与细胞学合用可最大限度降低漏诊率减少阴道镜的转诊率帮助临床处理ASCUS，减少病人忧虑,HPV 检测,目的 1). 对宫颈癌高发区未曾筛查过的人群采用多种常用的或新发展的宫颈癌筛查方法进行普查，以组织学为金标准，比较这些方法的灵敏度、特异度和成本效益的数据。 2). 探索适于我国不同地区资源条件和人群风险度的合理的筛查方案，提高我国妇女宫颈癌的防治水平。 3).了解我国宫颈癌高发区妇女生殖道HPV感染状况，研究高危型HPV感染与宫颈癌的关系,筛选用接种疫苗和化学预防方法进行宫颈癌预防的人群。,5. 中国山西宫颈癌筛查方法的研究Shanxi Province Cervical Cancer Screening Studies,一. 研究对象: N=11695年龄在3545岁之间;无子宫切除术和宫颈手术史;目前未怀孕;无骨盆放射治疗史;没有参加过普查的已有性活动的妇女.,材料和方法,材料和方法 - 2,二. 筛查方法1). HPV DNA自己采样(HC-2)2). 薄层液基细胞学(Thinprep & Autocyte)3). HPV DNA直接检测(HC-2)4). 肉眼观察5). 组织荧光镜检法6). 光学或数字化阴道镜检查三. 组织学诊断作为金标准,SPOCCS I 流程图,研究对象（n=1997)（签署知情同意书）,HPV自检,病理检测,SPOCCS II 流程图,第一阶段 I (n=9193)HPV自我取样检测（在村中）,第二阶段 (n=9034)临床检查,医生取样放在UCM 进行 HPV直接检测,AutoCyte细胞学InPath SBT,肉眼观察,阴道镜及活检(N=3252),任何一项(+),所有检测 (-),3-5 年后随访,1 年内随访,治疗,#CIN I,CIN II,检测的材料和方法,样品采用Digene 公司提供的第二代杂交捕获技术检测。 该技术是简单而有效的技术。具有较高的体内外试验可重复性。该技术可检测13种高危和5种低危型HPV，包括 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, and 68 等。 试验以HPV DNA超过 1.0 pg/ml 为阳性。,HC-II 基本原理与实验步骤,原理是利用对抗体捕获信号的放大和化学荧光信号的检测,DIGENE HPV检测样本采集器,HPV 检测样本采集方法,结果: 11,695 例参加对象的基本信息,HPV 感染与宫颈病理病变的关系,HPV与宫颈病变的比值比,SPOCCS-I 的HPV临界值取1.0pg/ml SPOCCS-II的HPV临界值取2.0pg/ml,HPV感染与宫颈病变的人群归因危险度,*非条件 logistic回归分析，与第一组比较差异有显著性（调整年龄）,* 1例数据缺失,文化程度与HPV感染状况,* 2 例数据缺失；四组比较差异有统计学意义 =12.73 p0.05,山西省宫颈癌高发区HPV年龄别感染状况,山西省宫颈癌高发区HPV年龄别持续感染状况,HPV持续感染的年龄别分布,*各年龄组之间无显著差异 2 =2.25, P=0.814,山西不同地区HPV感染状况,评价的金标准是病理学,筛查方法的评价(N=1997),筛查方法的评价 SPOCCS-II(N=8497),评价的金标准是病理学,HPV检测和液基细胞学并联组合筛查,结 论 (1),HPV的感染率 (26.7%)，持续感染率(12.9%)和子宫颈癌的患病率 (2400/100,000) 在这个地区非常高，宫颈癌的防治刻不容缓。 当地妇女（参加率=70%）对子宫颈癌的筛查和预防十分欢迎。女性生殖道高危型HPV感染是当地宫颈癌流行的主要危险因素HPV检测和液基细胞学检查是目前最有效的宫颈癌筛查手段；HPV由于其高敏感度和高重复性，可用于宫颈癌初筛；自我取样供HPV检测，简单而且经济，是一种较实用的宫颈癌初筛手段但采样器需改进；,结 论(2),荧光分光镜检测法假阳性太高，不能区分宫颈细胞炎变和鳞状上皮内瘤样变及癌，目前不宜作为宫颈癌筛查方法应用。宫颈癌的防治重点应放在防止HPV感染、对HPV感染的筛查和密切监测已感染高危型HPV的对象； 中国农村妇女HPV高暴露风险队列已成功建立，提供了一个同时研究子宫颈癌病因、早诊、和免疫化学预防的独特现场。宫颈癌病因清楚，可以通过HPV疫苗来预防、筛查和随访来早诊早治，可完全治愈；是人类第一个可以完全根除的癌症。,6. 成绩与研究展望,已取得经验和成绩SPOCCS-I、II，EUROGIN进一步深入研究展望- 更简易的高危HPV 检测- 推广普及液基细胞学- 宫颈癌合理筛查方案的运用- HPV疫苗预防接种,Qiao YL et al: The 4th International Multi-disciplinary Congress - Global challenge of cervical cancer prevention HPV and genital cancers., Paris, France, April 5-9, 2000.Eurogin International Award, Paris, France, April 2000.Belinson L, Qiao YL, et al: Int J of Gynecol Cancer 1999; 9:411-417.乔友林、章文华、李凌等，中国医学科学院学报. 2002;24(1):53-55.Belinson J, Pretorius R , Zhang WH, et al, Obstet Gynecol 2001 Sep;98(3):441-444.章文华、黄曼妮、李淑敏：中华肿瘤杂志 2002;24(6):570-572。Belinson J, Qiao YL, et al, Gynecological Oncology 2001 Nov.; 83 (2):439-444.赵芳辉，李楠、马俊飞等：中华流行病学杂志，2001;22(5):375-378.潘秦镜、李凌、乔友林等: 中华肿瘤杂志， 2001;23(4):309-312。 Pretorius RG, Belinson J, Zhang WH, et al, J Reprod Med 2001 Aug;46(8):724-8.杨玲、乔友林、李楠等：肿瘤防治研究 2001;28(4):253-255.戎寿德、陈汶、吴令英等: 中华预防医学杂志， 2002;36(1):41-43。Belinson J, Pan QJ, et al, Acta Cytologic 2002:46(3):470-474.,参考文献,正在进行或准备的研究项目,中国山西子宫颈癌HPV感染、饮食、遗传、早诊和化学预防的队列研究。 (N=11,693). (美国国立卫生研究院/国家癌症研究所NCI/NIH # 263-MQ-218503).全球多中心宫颈癌快速筛差技术与预防研究(START) (比尔. 盖茨基金会资助项目, 2003-2007).HPV prevalence and vaccine trials in developing countries, potential WHO demo project (Dr. Silvia Franceschi et al, WHO),Sankaranarayanan, MD, IARC/WHO, FranceYou-Lin Qiao, MD, PhD, CICAMS/PUMC, Beijing, ChinaTom Wright, MD, Columbia University, New York, USASurendra Shastri, MD, Tata Memorial Hospital/Cancer Res. Inst., IndiaJos Jeronimo, MD, Instituto de Enfermedades Neoplsicas (INEN), PeruPaul Blumenthal, MD, MPH, JHPIEGO, Baltimore, USANamory Keita, MD, U