Chapter10-心血管系统药物-2013-cy-2

抗生素对人体内的有益细菌会不会有杀害作用？如果有的话，药效长的药，岂不是副作用更大？ 同时抗生素（或其他药），为什么有的用于治这种病（细菌感染），有的治疗那种细菌感染，有的却治疗很多细菌感染？是取决于细菌的差异，还是人体不同组织的不同代谢环境？ 许多网站文件（临床、财经、市场）谈论抗生素时，将磺胺、喹诺酮类纳入其中，您怎么看？ 滥用抗生素有许多严重副作用，抗生素类药物的前景怎样？ 药物总是治疗不完所的病，又总会有新的疾病出现，药物对于人类健康的深远方面的意义在哪里 ？,心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称。随着生活水平的提高和生活节奏的改变，被称为“富贵病”的“三高症”（即高血压、高血糖和高血脂），随着年龄的增长，患病率逐渐增加。 心脑血管疾病具有“发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高、并发症多” “四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人。,第十章 心血管药物,2017/11/23,心血管病，是由于动脉血管内壁有脂肪、胆固醇等沉积，并伴随着纤维组织的形成与钙化等病变，即动脉硬化。这种病变发展至心脏冠状动脉时则形成冠心病，包括：心绞痛、心肌梗死以及急性死亡。 从正常动脉到无症状的动脉粥样硬化、动脉搏管狭窄，需要十余年到几十年的时间；但从无症状的动脉硬化到有症状的动脉硬化，如冠心病或脑中风，只需要几分钟。很多病人因为毫无思想准备，也没有预防措施，所以死亡率很高。心脏病、高血压、高脂血症等都属于心血管病。,心血管药物1. 抗高血压药物2. 强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物 3. 抗高血脂药,血压指血管内的血液对于单位面积血管壁的侧压力，即压强。由于血管分动脉、静脉和毛细血管，所以也就有动脉血压、毛细血管压和静脉血压。通常所说的血压是指动脉血压。当血管扩张时，血压下降；血管收缩时，血压升高。 收缩压：心室收缩时，主动脉压急剧升高，在收缩期的中期达到最高值，这时的动脉血压值称为收缩压，也称为“高压”。 舒张压：心室舒张时，主动脉压下降，在心舒末期动脉血压的最低值称为舒张压，也称为“低压”。,10.1 抗高血压药物 (Antihypertensive Agents),血压的高低取决于循环血量、外周血管和心排出量，主要通过交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统进行调节。 抗高血压药物：能降低动脉压，可用于治疗高血压的药物。 高血压的判断标准：高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织(WHO)建议，成年人血压(收缩压/舒张压)超过140/90mmHg为高血压诊断标准。,血压水平的定义和分类（mmHg）类别 收缩压 舒张压理想血压 120 80正常血压 130 85正常高值 130139 85891级高血压（“轻度”） 140159 9099亚组：临界高血压 140149 90942级高血压（“中度”） 160179 1001093级高血压（“重度”） 180 110单纯收缩性高血压 140 90亚组：临界高血压 14090 90,高血压是脑卒死、心力衰竭、肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。,高血压的症状因人而异。早期可能无症状或症状不明显，仅仅会在劳累、精神紧张、情绪波动后发生血压升高，并在休息后恢复正常。随着病程延长，血压明显的持续升高，逐渐会出现各种症状。此时被称为缓进型高血压病。缓进型高血压病常见的临床症状有头痛、头晕、注意力不集中、记忆力减退、肢体麻木、夜尿增多、心悸、胸闷、乏力等。部分症状不是由高血压直接引起的，而是高级神经功能失调所致。头晕和头痛是高血压最多见的脑部症状，出现胸闷心悸意味着患者的心脏受到了高血压的影响。 有不少高血压病患者不论是在早期或已有严重高血压，都无自觉症状，直至发生中风或因患其他疾病测血压时才发现就太晚了。所以进行定期体格检查以早期诊断治疗高血压对维护身体健康是必不可少的。此外，症状与血压升高的水平并无一致的关系。高血压病患者不能以症状的轻重来估计血压的高低和决定降压药物的服用剂量。,高血压的发病情况综合起来有以下几点（1）患病率较高 从世界各地区的发病情况看，发达国家明显高于不发达国家和地区，西方国家患病率为20%左右，我国的平均患病率为11.8%。从近两年的流行病学调查资料看有逐年上升的趋势。（2）发病特点 从资料显示，我国的高血压病有以下特点：脑力劳动者高于体力劳动者。北方地区高于南方地区。城市高于农村。家族史明显，有高血压家族史者高于无高血压家族史者。高盐饮食者高于低盐饮食者。有烟酒嗜好者高于无烟酒嗜好者。身体超重者高于正常体重者。长期从事精神紧张者高于其他工作者。,（3）并发症严重 从高血压的表现看，早期往往症状不明显，有的甚至没有任何感觉。一般情况，病人仅有头痛、颈后部发紧不适，头晕，眠睡不好，健忘，也有的出现胸闷，心悸等症状。但当血压急剧升高时，出现剧烈头痛，恶心呕吐，甚至发生晕厥。随着病情的发展，逐渐出现以损害几个主要脏器为主的并发症，如冠心病、脑动脉硬化、脑血管意外、肾动脉硬化等一系列疾病，这些都是高血压病的晚期表现。（4）预防和治疗周期长 高血压病人的治疗用药和预防措施很多，而且是一种长期的治疗和预防过程。可以说，一个人自患上高血压病之后，用药和预防将伴随终生。从专家多年的防治经验看，对原发性高血压病患者，要长期坚持降压治疗，把血压控制在正常或基本正常水平，才能有效地控制和减少并发症。对继发性高血压首先是治疗原发病，才能较好地控制高血压。,高血压的分类,原发性高血压：病因不明 90% 在各种因素影响下血压调节功能失调所致。病因一般不明，但通过合理应用抗高血压药物控制，能大幅度减少脑卒死的危险性和高血压引起的心力衰竭、肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而延长高血压患者的寿命。继发性高血压：5-10% 部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一。,抗高血压药的分类,血管紧张素I转化酶（ACEI）抑制剂-卡托普利 血管紧张素受体阻断药-氯沙坦 扩血管药 主要影响血容量的抗高血压药-利尿药 受体阻断药-普萘洛尔 钙拮抗药-硝苯地平 交感神经抑制药,（一）血管紧张素I转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂 (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Antagonists),影响血管紧张素形成的抗高血压药ACEI血管紧张素受体拮抗剂,药物应用机理,(10肽),(8肽),( ),（1）,（2）,（肾脏）,肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝脏产生血管紧张素原转化血管紧张素I，血管紧张素I在血管紧张素I转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素II。血管紧张素II是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，在高血压病中产生重要的作用。 肾素可以催化断开，生成十肽的血管紧张素I (一种非活性十肽)，然后，ACE催化血管紧张素I的肽键断开，生成八肽的血管紧张素 (一种活性八肽)。,醛固酮是人体内调节血容量的激素，通过调节肾脏对钠离子的重吸收，维持水盐平衡。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素，醛固酮的分泌，是通过肾素一血管紧张素系统实现的。当细胞外液容量下降时，刺激肾小球旁细胞分泌肾素，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮分泌增加，使肾脏重吸收钠离子增加，进而引起水重吸收增加，细胞外液容量增多；相反细胞外液容量增多时，通过上述相反的机制，使醛固酮分泌减少，肾重吸收钠离子和水减少，细胞外液容量下降。血钠降低，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增加。,1. 血管紧张素I转化酶(ACE)抑制剂,此类药物有三类：含巯基的ACE抑制剂卡托普利 (Captopril) (2) 含二羧基的ACE抑制剂依那普利马来酸盐 (Enalapril Maleate)(3) 含磷酰基的ACE抑制剂福辛普利 (Fosinpril),药物应用机理,(10肽),(8肽),( ),（1）,（2）,替普罗肽,(Teprotide，SQ 20881 ). 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯. 可抑制ACE巴西腹蛇的蛇毒,脯氨酸(Proline),琥珀酰-L-脯氨酸,替普罗肽的1500,D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸,替普罗肽的1300,3-巯基丙酰-L-脯氨酸 卡托普利,抑制血管紧张素引起的血管收缩和血管加压的效应是替普罗肽的1020倍。,含巯基的ACE抑制剂卡托普利(Captopril),卡托普利 (Captopril),1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸(1-(3-Mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl)-L-proline)。,卡托普利的作用特点： 具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收, 降低血容量的作用。使用后无反射性心率加快，不减少脑、肾的血流量，无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。,卡托普利的理化性质： 两种晶形，一种不稳定，熔点较低，mp. 8788 ， 另一种为稳定型，熔点较高，mp. 105.2105.9 。 手性中心为S,S构型，比旋度25D -127.8(C2H5OH)。 卡托普利具有酸性，其羧酸的pKa=13.7，其巯基也显示一定弱酸性，pKa=29.8。 本品在25下可溶于水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶。,卡托普利的体内代谢,半胱氨酸,卡托普利片口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，11.5小时达血药峰浓度。持续612小时。血循环中卡托普利片的25%30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。卡托普利片经肾脏排泄，约40%50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。卡托普利片不能通过血脑屏障。卡托普利片可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。,卡托普利构效,卡托普利的合成,脯氨酸衍生物含两个S型手性碳,KHSO4,R,S & S,S,其他ACEI,含磷酰基的ACE抑制剂：,卡托普利,2. 血管紧张素II受体拮抗剂 (Angiotensin II Receptor Antagonists),AII受体拮抗剂分为肽类和非肽类 。 肽类拮抗剂沙拉新(Saralasin)，作用时间短，不能口服，临床应用大受限制。 非肽类AII受体拮抗剂作用时间长，可长期口服，近几年发展迅速氯沙坦(Losartan)。,药物应用机理,(10肽),(8肽),( ),（1）,（2）,影响血管紧张素形成的抗高血压药:,适用于各型高血压（特别是高肾素型），在降压的同时，无伴有反射性心率加快长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍发挥直接及间接的心脏保护作用改善高血压患者的生活质量，降低死亡率,非经典的生物电子等排可交换基团,The structure 1 was shown by Du Pont to inhibit the receptor of angiotensin II, and had potential as an antihypertensive drug（降压药）. However, the drug had to be injected as it showed poor absorption through the gut wall. Replacing the carboxylic acid with a tetrazole ring led to Losartan (洛沙坦), that was marketed in 1994.,Losartan (洛沙坦)血管紧张素受体拮抗剂,氯沙坦(Losartan),0,氯沙坦构效,世界医药公司排名 1 葛兰素史克必成 Glaxo Smith Kline 英国 2 辉瑞 Pfizer 美国 3 默克 （默沙东）Merck 美国 4 阿斯特拉捷利康 Astra Zeneca 美国 5 安万特 Aventis 法国 6 百时美施贵宝 Bristol-Myers Squibb 美国 7 强生 Johnson & Johnson 美国 8 法玛西亚普强 Phamacia 美国 9 诺华 Novartis 瑞士 10 礼来 Eli Lilly 美国,me-too药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。近年来随着对生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性药物，这些药物不仅在医疗效果方面，而且在医药市场上也取得了较大的成功，这些药物通常被称为原型药物（prototype drug）。随之出现了大量的me-too药物。me-too药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。研究的要点是找到不受专利保护的相似的化学结构，这种研究有时可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。相似的在新药研发中还有me better，me best，me first等药物。,不同类别药物,(二) 扩血管药,直接舒张血管药钾通道开放药其他扩血管药,血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和体液系统而直接松驰血管平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用，并且由于不抑制交感神经活性，所以体位性低血压作用不明显 。,钾通道开放剂最重要，结构类型也较多。,降压机理： 苯并肽嗪类药物的作用靶点：激活ATP敏感钾通道，使细胞膜发生超极化，降低细胞内的钾离子浓度，血管扩张，血压降低。,米诺地尔又名长压定，其本身无药理活性，米诺地尔在胃肠道被收吸收，在肝脏中经转磺酶(sulfotranaferase)代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯，使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。米诺地尔口服吸收后30分钟内起效，28小时其作用达最大，持续时间25天。,吡那地尔Pinacidil (1987年丹麦),吡那地尔的基本结构为三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。 其构效关系大致如下：氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低；吡啶基与胍基连接的位置，以4位吡啶基取代活性相应较好。吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2或CN取代；烷基一般是短的支链烷基。 吡那地尔结构有一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R构型的对映体。,苯并肽嗪类衍生物,肼屈嗪 双肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪,（三）主要影响血容量的抗高血压药,也即利尿药是基础降压药，多与其他种类药物合用增加疗效。临床多用于轻、中度高血压。其中中效利尿药是治疗高血压的一线药。,药物举例,氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)噻嗪类机理：排钠利尿,氢氯噻嗪构效,氢氯噻嗪合成,其他利尿药,噻嗪类(Thiazides)喹唑啉酮类(Quinazolinones)袢利尿药保钾利尿药,噻嗪类(Thiazides),喹唑啉酮类(Quinazolinones),袢利尿药,保钾利尿药,钙是体内重要的阳离子之一，具有多项生理作用，钙是心搏动、血液凝固所必需，还参与神经细胞兴奋，递质释放，肌肉收缩，腺体分泌，细胞运动等许多生理、生化反应。 钙通道是一类跨膜糖蛋白，形成一种近似漏斗的亲水小孔，对离子起选择性瓣膜作用。Ca2+能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。,（四）钙拮抗药,心脏的心肌细胞外液中，钠离子浓度比钙离子浓度高70倍。尽管钙离子和钠离子的直径几乎相同，钙通道会让丰度低得多的钙离子以惊人的速度优先通过。钙离子可以超过100万个离子/每秒的速度喷涌通过细胞的这一电压门控钙通道。,华盛顿大学副教授、霍华德休斯医学研究所研究员Ning Zheng博士以及离子通道研究前驱William Catterall教授,2013，11，24,带正电的钙离子，穿过细胞膜，进入心肌细胞，因为细胞内外的钙浓度相差较大，形成较大电位差，产生了刺激细胞膜收缩的生理效应。心肌细胞收缩，又将钙离子给泵出了细胞膜外，形成反向的电位差，心肌细胞膜在这种反向电位差的作用下，开始舒张；舒张后，细胞膜的通透性增强，钙离子再次穿过细胞膜进入心肌细胞，再次引起心肌收缩，如此往复，心脏就有节律地跳动起来。,在心肌和血管壁平滑肌细胞膜上都有钙离子通道，它控制钙离子的出入，细胞内钙离子浓度的增加，可以引起细胞的收缩，使血管阻力增加，血压升高。 钙离子拮抗剂与钙离子通道结合后，阻止了钙离子进入细胞，从而使血管松弛，阻力减小，血压降低。 降压时不降低重要器官的血流量。,钙拮抗药分类,选择性钙通道拮抗剂（苯烷胺类、二氢吡啶类、苯并硫氮卓类）非选择性钙通道拮抗剂（氟桂利嗪类、普尼拉明类）,药物举例,硝苯地平（心痛定） (Nifedipine)二氢吡啶类对轻、中、重度高血压患者均有效，但对正常者则无降压效应。,硝苯地平构效关系,硝苯地平合成,选择性钙通道拮抗剂,非选择性钙通道拮抗剂,（五）受体阻断药,非选择性受体阻断药选择性受体阻断药非典型受体阻断药,肾上腺素能受体可分为及两个类型：型受体所引起的反应为血管收缩、瞳孔扩散等。受体可激动引起心率和心肌收缩力增加，支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛，脂肪分解。,b受体阻断剂治疗作用：高血压病冠心病心力衰竭心律失常主动脉夹层心肌病遗传性QT延长综合症左房室瓣脱垂,药物举例,普萘洛尔（心得安）(Propranolol)芳氧丙醇胺类S构型，左旋体活性强,普萘洛尔构效,普萘洛尔合成,非选择性受体阻断药,选择性受体阻断药,（氨酰心安）,非典型受体阻断药,(六) 交感神经抑制药,主要用于中枢部位的抗高血压药肾上腺素受体阻断药神经节阻断药抗去甲肾上腺能神经末稍药,（1）主要用于中枢部位的抗高血压药,选择性2受体激动剂机理：兴奋中枢突触后膜2受体,药物举例,可乐定(Clonidine)中枢2受体激动剂特点：作用强而快，伴有心率减慢，心输出量减少还能抑制胃肠道的分泌和运动，适用于兼患溃疡病的高血压患者,鉴于发现盐酸可乐定和其结构类似物所产生的中枢降压作用。发展了不产生镇静作用、心动过缓和精神抑郁副作用的莫索尼定。,胍那苄(Guanabenz) 莫索尼定(Moxonidine) 利美尼定,莫索尼定为盐酸可乐定结构中的苯环置换为嘧啶环的衍生物。莫索尼定降压作用可靠，疗效与盐酸可乐定相当。利美尼定为噁唑类化合物，是咪唑经生物电子等排置换所得。不抑制心脏收缩，不改变肾功能，副作用较小。,甲基多巴 （methyldopa）,甲基去甲肾上腺素适用于各种形式的高血压 中风、冠心病、氮潴留的高血压患者。,适用于肾功能不全的高血压患者,（2）肾上腺素受体阻断药,非选择性a受体拮抗剂 选择性a 1受体拮抗剂 a、 b 受体阻断药,肾上腺素能受体可分为及两个类型：受体引起的反应为血管收缩、瞳孔扩散等。受体引起的反应为支气管扩张、血管扩张等。,非选择性受体拮抗剂,选择性1受体拮抗剂,机理：选择性地阻断突触后膜a1受体，使血管扩张首次给药可致严重的体位性低血压、晕厥、心悸等，称首剂现象,代表药物,、受体阻断药,拉贝洛尔 (Labetalol),阻断肾上腺素受体，放缓实性心律，减少外周血管阻力。特别对治疗妊娠高血压综合症有显着疗效。,（3）神经节阻断药,（4）抗去甲肾上腺能神经末稍药,利血平(Reserpine),广泛用于轻度和中度高血压的治疗，降血压及安定药。降压作用起效慢，但作用持久。还可与其他降压药合用，用于重度与晚期或急性高血压。当前不推荐为一线用药。也有用于精神病性躁狂症状。,在催吐萝芙木中含量最高可达1%,降压灵:,【别名】萝芙木全碱；降压灵总碱 【主要成分】系萝芙木提取的总生物碱，主要成分为利血平。 【适应症】适用于早期高血压。,10.2 强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物(Cardiac Glycosides, Antianginal, and Antiarrhythmic Drugs),心肌收缩力严重受损可引起慢性心力衰竭，心脏不能把血液送至全身，无法满足机体代谢，这种心力衰竭称为充血性心力衰竭(Congestive heart failure, CHF)。寻找更佳治疗CHF的药物是世界性热门课题。,一、强心药,1. 强心苷类 存在于许多有毒的植物体内，临床上应用的强心苷主要有： 紫花洋地黄强心苷类 毛花洋地黄强心苷类 毒毛旋花子强心苷类 羊角拗强心苷类 夹竹桃强心苷类 铃兰强心苷类其中主要品种有： 洋地黄毒苷 (Digitoxin)、地高辛 (Digoxin)、 毛花苷C (Lanatoside C)、铃兰毒 (Convallatoxin) 毒毛花苷K (-trophanthin-K),洋地黄毒苷(Digitoxin),毛花苷C (Lanatoside C),O,毒毛花苷K (-Strophanthin-K),铃兰毒苷(Convallatoxin),强心苷类药物的结构特点：,卡烯内酯(Cardenolide),蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide),由苷元和糖两部分组成；环A-B和C-D之间为顺式稠合， B-C为反式稠合；分子的形状是以U型为特征，分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为-构型；3位羟基通常与糖相连接。,强心苷的糖,-D-葡萄糖 -D-洋地黄毒糖 -L-鼠李糖 -D-加拿大麻糖,糖基的作用： 糖基具有强心作用，但它却可以改变苷元的作用， 3位羟基上的糖越少其强心作用越强。 苷元与糖基相连的键为-或-对活性无影响。,2. -受体激动剂类,多巴胺,多巴酚丁胺(Dobutamine),该类还未获得理想的强心药。,异波帕胺(Ibopamine),地诺帕明(Denopamine),多培沙明(Dopexamine),布托巴胺(Butopamine),3. 磷酸二酯酶抑制剂,氨力农(Amirinone) 1978年,米力农(Milrinone),对心脏有正性肌力作用，对血管平滑肌和支气管平滑肌有松弛作用，对血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，减轻前后负荷，缓解充血性心力衰竭症状。 但氨力农仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。限制其临床应用的原因是副作用较多，主要为血小板下降，肝酶异常，心律失常及严重低血压等 。,活性：米力农是氨力农的510倍,依洛昔酮(Enoximone),匹罗昔酮(Piroximone),4. 钙敏化药,二、抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs),心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种。,100,抗心律失常药的分类, IA类抗心律失常药物,奎尼丁(Quinidine) （异奎宁）,治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物,化学名为(9S)-6-甲氧基辛可宁-9-醇(9S)-6-Methoxycinchonan-9-ol)。,奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。,双氢奎尼丁,（抗疟药）,金鸡纳树,4-氨基-N-2-(二乙胺)乙基苯甲酰胺盐酸盐 4-Amino-N-2-(diethylamino)ethylbenzamide monohydro chloride。,普鲁卡因胺(Procainamide),普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺点，限制其在此方面的临床价值。 将酯基以其电子等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺。它对血浆的酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利用度可达7080%。 普鲁卡因胺用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常。, IB类抗心律失常药物,利多卡因(Lidocaine) 美西律(Meixletine),妥卡(Tocainide) 苯妥英(Phenytoin), IC类抗心律失常药物,醋酸氟卡尼 (Flecainide Acetate),()N-(2-哌啶基甲基)2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺()-N-(2-piperidinyl methyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide),氟卡尼有两种光学异构体，R型为左旋a26D-3.30(甲醇)，mp. 102104; S型为右旋a26D +3.4(甲醇)，mp. 104105。,普罗帕酮(Propafenone),1-2-2-羟基-3-(丙胺基)丙氧基苯基-3-苯基-1-丙酮1-2-2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxyphenyl-3-phenyl-1-propanone,口服吸收完全，肝内迅速代谢，代谢产物为5-羟基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合症等。,普罗帕酮的合成,钾通道阻断剂(类药物),盐酸胺碘酮 (Amiodarone Hydrochloride),(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-(2-(diethyl amino) ethoxy)-3,5diiodophenylmethanone hydro-chloride)。,主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时间和有效不应期。胺碘酮还有抗颤动作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。,胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用,凯林（具有解痉和扩冠作用 ）,肾绞痛（松弛患者输尿管平滑肌）,心绞痛（选择性作用于冠状动脉）,胺碘酮,硝苯地平,阿密芹,三、抗心绞痛药物 (Antianginal Drugs),心绞痛原因多为冠状动脉硬化引起的心肌缺血的短暂发作。其病理生理基础为氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等均可诱发心绞痛的发作。 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。,抗心绞痛药物分类： 硝酸酯及亚硝酸酯类； 钙拮抗剂 -受体阻断剂 其他类型的抗心绞痛药物,心绞痛根本的预防措施是要控制引发冠心病的危险因素，如血压，血脂，血糖，吸烟等等，这就要对患者进行长期的综合教育和管理，使患者明白心脏康复的重要性达到心脏康复的目的。 心脏康复的目标是使患者恢复到最佳生理、心理和职业状态，防止冠心病或有高度易患因素的患者动脉粥样硬化的进展，并且减少冠心病猝死或再梗塞的危险性，缓解心绞痛。心脏康复的最终目的是尽量延长患者的寿命，并恢复患者的活动和工作能力。心绞痛的预防，主要从以下3方面进行： 1. 从根本上预防：也就是控制血压、血脂、血糖等风险因素，戒烟、戒酒，保护受损的血管内皮进一步受损。 2. 从发作机制上预防：心绞痛患者要常规服用阿司匹林，它对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，同时还要服用他汀类降脂药，防止脂质的继续沉积和稳定斑块。 3. 常规服药预防：也就是冠心病预防的ABCDE，包括A就是应用阿司匹林和抗心绞痛治疗；B为控制血压和应用受体阻滞剂；C是控制胆固醇和戒烟；D是控制饮食和治疗糖尿病；E是运动锻炼和宣传教育。 因此，在专业指导下，通过规范的院后管理，指导院外患者的用药及生活方式，进而控制血压、血脂、血糖等风险因素，从而降低心绞痛发病的几率，就显得十分重要。,硝酸甘油 亚硝酸异戊酯 丁四硝酯,硝酸异山梨酯 戊四硝酯,本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯。,1. 硝酸酯和亚硝酸酯类,阿尔弗雷德贝恩哈德诺贝尔,（Alfred Bernhard Nobel, 1833.10.211896.12.10）是瑞典化学家、工程师、发明家、军工装备制造商和炸药的发明者。他曾拥有Bofors军工厂，主要生产军火；还曾拥有一座钢铁厂。在他的遗嘱中，他利用他的巨大财富创立了诺贝尔奖，各种诺贝尔奖项均以他的名字命名。人造元素锘（Nobelium）就是以诺贝尔命名的。,硝酸甘油 亚硝酸异戊酯 丁四硝酯,硝酸异山梨酯 戊四硝酯,本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯。,1. 硝酸酯和亚硝酸酯类,硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和作用时程的关系,此类口服吸收较好，经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓度极低。其药物代谢动力学特点是吸收快，起效快。,硝酸异山梨酯 (Isosorbide Dinitrate),1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯 1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol 2,5-dinitrate又名硝异梨醇，消心痛。,硝酸异山梨酯的合成,5-单硝酸异山梨醇酯的合成,2. 钙拮抗剂 (Calcium antagonist, Ca-A) 钙离子是心肌和平滑肌兴奋-收缩的关键物质。 钙拮抗剂抑制细胞外钙离子内流，是心肌和平滑肌内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少；同时血管松弛，外周血管阻力降低，血压下降，减少心肌的作功和耗氧量。 钙拮抗剂按化学结构可主要分为三类： (1) 二氢吡啶类 (Dihydr