药动学

第三章 药物代谢动力学(pharmacokinetics),学习目标掌握首过消除、药酶诱导剂、药酶抑制剂、常用量、治疗量、最小有效量、极量、半衰期的概念及在临床用药护理中的意义。理解肠肝循环、量效关系、肝药酶的概念及在临床用药护理中的意义。了解生物利用度、时量关系和时效关系的概念。,第三章 药物代谢动力学,第三章 药物代谢动力学,第一节 药物的跨膜转运,第二节 药物的体内过程,第三节 药物代谢动力学的一些基本概念和参数,第三章 药物代谢动力学,第一节 药物的跨膜转运,第三章 药物代谢动力学,解离度对药物跨膜转运的影响,弱酸（碱）性药物在pH值低的酸（碱）性环境如胃液中，解离度小，极性小，脂溶性大，易通过生物膜。 故：弱酸性药物在胃液中易吸收。中毒时可用弱碱性溶液洗胃，可使胃内残留弱酸性药物不易继续吸收；尿液碱化可使肾小管中的弱酸性药物不易被重吸收，促进排泄。 弱碱性药物反之。,一、药物通过细胞膜的方式,简单扩散,载体转运主动转运易化扩散,简单扩散,滤 过,载体转运主动转运易化扩散,第三章 药物代谢动力学,一、被动转运,概念：是指药物由高浓度一侧向低浓度一侧的扩散过程。膜两侧浓度差越大，药物转运的速度越快。 特点：不消耗能量、不需要载体、竞争性抑制现象、无饱和现象 影响因素：分子量小、脂溶性高、未解离型的药物易于通过细胞膜,1简单扩散 (被动扩散）-主要方式 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型),离子障（ion trapping） 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周，并从尿内排出？,?,问 题,第三章 药物代谢动力学,二、主动转运,概念：是指药物从低浓度低的一侧向高浓度高的一侧转运的进程。 特点：逆浓度差转运、需要载体协助、消耗能量、具有饱和性、有竞争性抑制现象。 如果两个药物均由相同的载体转运，则它们之间存在竞争性抑制现象，且转运能力有饱和性。如药物自肾小管的分泌排泄过程属于主动转运。,第三章 药物代谢动力学,第二节 药物的体内过程,第三章 药物代谢动力学,吸收 Absorption 分布 Distribution 代谢 Metabolism 排泄 Excretion,药物的体内过程,一、吸收 (Absorption) 从给药部位进入全身循环的过程。 a 理化性质（脂溶性，分子量） b给药途径,1. 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH58，对药物解离影响小,主要在小肠,胃肠道各部位吸收面积口腔 0.5l .0 (m2 直肠 0.02胃 0.10.2小肠 100大肠 0.040.07,有些药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首关消除（first pass elimination）。,首过消除 (First pass eliminaiton),舌下及直肠给药，虽然吸收面积小，但血流丰富，吸收也比较迅速，并且可以避免首关消除。如：硝酸甘油舌下片，约23分钟起效，5分钟达到最大效应。,（2）注射给药 静脉注射可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。肌肉注射和皮下注射一般也较口服给药吸收快。动脉注射可以直接将药物输送至该动脉血管的分布部位。,（3）吸入给药由肺部吸收进入血液循环。气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（异氟烷、恩氟烷）。肺泡表面积大、血流量大，吸收及其迅速。25分钟起效,4. 局部给药 皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。 脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏,经皮给药 脂溶性药物可以缓慢通过，吸收缓慢，不规则。常用来做缓释贴皮剂。,第三章 药物代谢动力学,5.肌内注射和皮下注射,吸收快慢顺序：吸入舌下直肠肌肉注射皮下口服经皮吸收程度：舌下肌肉注射吸入皮下注射直肠口服,第三章 药物代谢动力学,（二）影响药物吸收的因素,1. 药物的理化性质2药物的剂型3吸收环境,第三章 药物代谢动力学,二、药物的分布,概念：药物从血液循环向组织器官转运的过程称为药物的分布（distribution）。,第三章 药物代谢动力学,二、药物的分布,影响药物分布的因素 ：1.药物的理化性质和体液的pH值2.药物与血浆蛋白结合 3.药物与组织的亲和力4.组织、器官血流量5.体内特殊屏障,血-脑脊液屏障 胎盘屏障血眼屏障,1.血浆蛋白结合率若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其血浓度，如保泰松（98%）与华法林合用：,结合型药物 游离型药物单用 99% 1%,98% 2% 药性96% 4% 或毒性增强,合用,2. 体内屏障 血脑屏障（blood brain barrier)： 由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和神经胶质细胞构成,胎盘屏障 （placenta barrier）：凡脂溶度高者，易通过胎盘进入胎儿全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿有致畸作用的药物，孕妇应注意血眼屏障（blood eye barrier）： 眼内药浓低于血液，多以局部用药。,3. 器官血流量 肝、肾、脑肺分布多，快 4. 组织细胞结合 碘甲状腺 氯喹肝、RBC 5. 体液pH和药物解离度,第三章 药物代谢动力学,三、药物的代谢,(一)概念 ：药物在体内经过某些酶的作用，使其化学结构发生改变被称为药物的生物转化（biotransformation）或药物的代谢（matabolism）。 药物代谢的主要器官是：肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,第三章 药物代谢动力学,三、药物的代谢,(二)药物代谢的方式 1. 相反应2. 相反应,Phase I,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,（亲脂）,（亲水 ）,排泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与药物或I期反应的代谢物结合,第三章 药物代谢动力学,三、药物的代谢,(三)生物转化的酶 大多数药物的生物转化在肝中进行。药物的生物转化需要酶的参与，体内药物代谢酶主要有两类： 1.微粒体酶（肝药酶） 2.非微粒体酶,药酶诱导 (induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等。（加速代谢）光面肌浆网增生引起自身耐受性或交叉耐受性,药酶抑制 (inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径。（减慢其他药物代谢，使药效增强）,第三章 药物代谢动力学,四、药物的排泄,概念:药物自体内以原形药或代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程，称为药物的排泄（excretion）。,肾是主要排泄器官 胆道肠道、肺，乳腺、唾液腺、汗腺及泪腺等也可排泄某些药物。,第三章 药物代谢动力学,四、药物的排泄,(一)肾排泄1.方式:肾小球滤过和肾小管排泌2.肾小管重吸收的多少与药物的脂溶性、解离度、尿液的pH值有关 弱酸性药物在碱性尿液中解离增多，重吸收减少；在酸性尿液中解离减少，重吸收增多。弱碱性药物与之相反。 药物在肾小管内随尿液的浓缩其浓度逐渐升高，,肾功能不全时，应禁用或慎用对肾有损害的药物3.由肾小管主动分泌排泄，相互间有竞争性抑制现象,Kidney,第三章 药物代谢动力学,四、药物的排泄,(二)胆汁排泄 肠肝循环（enteral - hepato circulation）:许多药物及其代谢物可经胆汁排泄进入肠道，但一些药物在肠道内又被重吸收，可形成肝肠循环 (三)其他排泄途径,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄(biliary excretion)&肝肠循环,(enterohepatic recycling),Bile duct,第三章 药物代谢动力学,第三节 药物代谢动力学的一些基本概念和参数,第三章 药物代谢动力学,一、时量关系和时效关系,时量关系：是指时间与体内药量或血药浓度的关系，也就是随时间的变化体内药量或血药浓度变化的动态过程。（时量曲线或药时曲线） 时效关系：是指时间与作用强度的关系，即药物的作用强度随时间变化的动态变化过程。,第三章 药物代谢动力学,第三章 药物代谢动力学,二、药物的消除动力学,1恒比消除：即单位时间内体内药量以恒定比例消除，又称一级动力学消除。大多数药物在治疗量时的消除，呈恒比消除。图A（浓度高，消除量大） 2恒量消除：即单位时间内体内药量以恒量消除，又称零级动力学消除。图B 当用药量超过机体最大消除能力时或机体消除功能低下时，药物按零级动力学消除。 下降到机体最大消除能力以下时，转为恒比消除,第三章 药物代谢动力学,三、药物半衰期,药物的半衰期（half life time，t1/2）：一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。反应消除速度。,意义： 药物分类的依据 可确定给药间隔时间 可预测药物达稳态血药浓度的时间,第三章 药物代谢动力学,五、生物利用度,意义：1是评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的重要指标2绝对生物利用度可用于评价同一药物不同途径给药的吸收程度3相对生物利用度可用于评价药物剂型对吸收率的影响，可反映不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品的吸收情况 4反映药物吸收速度对药效的影响，同一药物的不同制剂AUC相等时，吸收快的血药浓度达峰时间短且峰值高。,半衰期的临床意义： t1/2反映药物消除的速度和机体消除药物的能力。可用于确定给药间隔时间，半衰期短则给药间隔时间短，相反则给药间隔时间长。这样既保证了药物疗效，又避免引起蓄积中毒。属于恒比消除的药物，可预测单次用药后药物基本消除的时间，通常经过45个半衰期后血药浓度消除95%以上，可认为药物已基本消除。,第三章 药物代谢动力学,第三章 药物代谢动力学,四、稳态血药浓度,以半衰期为给药间隔时间，恒量恒速给药后，体内药量逐渐累积，约经4-5个半衰期，血药浓度基本达稳态水平，此称为稳态血药浓度或坪值。(CSS),第三章 药物代谢动力学,第三章 药物代谢动力学,五、生物利用度,生物利用度（bioavailability，F）：是指非血管给药时，药物制剂实际吸收进入血液循环的药量占所给总药量的百分率，用F表示：F介于0与1之间，F=0代表完全不吸收，F=1表示完全吸收。 F=A/D 100,【课堂活动】 如图，同一药物相同剂量的3种制剂，在口服后分别测得的3条药-时曲线（A、B、C），其血药曲线下面积（AUC）值均相等，讨论3种制剂的疗效那个最好？为什麽？,六、表观分布容积及其意义表观分布容积（apparent volume of distribution， Vd）是指静脉注射一定量(A)药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度（C）计算该药应占有的血浆容积。它反应药物在体