抗高血压药2

抗高血压药 Antihypertensive drugs,学习内容和要求,1.掌握抗高血压药物分类及代表性药物，利尿药、肾上腺素受体阻断药、钙通道阻滞药、血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素受体阻断药的药理作用、临床应用及不良反应。2.熟悉其他抗高血压药的降压作用机制、临床应用及主要不良反应。3.了解抗高血压药的临床应用原则。,1.血压（动脉血压）及生理意义 正常值：90120/6090mmHg 2.血压形成的基本因素：心脏射血和外周阻力 3.心血管活动的调节 神经调节：交感神经系统 体液调节：NA-AE，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），血管升压素，内皮素，血管内皮L-精氨酸-NO，血管舒缓肽-缓激肽-前列腺素系统，血管平滑肌细胞内离子浓度等,一、血压及其调节,第一节 概 述,高血压是以体循环动脉压升高为主要表现的临床综合症。 世界卫生组织和国际高血压学会于1999年发布的高血压治疗指南中规定： 成年人在未服用抗高血压药物情况下，静息时，非同日多次测得的平均值，收缩压140mmHg（18.7kPa)或舒张压90mmHg(12.0kPa)。,二、高血压及其标准、危害,分型1) 按病因分：原发性高血压, 继发性高血压 ;2) 按病情进展快慢分：缓进型高血压；急进型高血压；3) 按舒张压高度及靶器官损害程度分：轻度（1级），中度（2级），重度（3级）；,脑血管疾病： 缺血性脑卒中；脑出血；一过性脑缺血发作 心血管疾病： 心肌梗死；心绞痛；冠脉血运重建；心力衰竭 肾脏病变： 糖尿病性肾脏病变；肾损害（肌酐升高男133 mol/L, 女124mol/L）；蛋白尿（300mg/24H） 周围血管疾病 高度眼底病变：出血；或渗出，乳头水肿,高血压病相关的临床状况,三、高血压的治疗,高血压治疗的目的： 一是降低血压，使之降至正常或接近正常； 二是减轻靶器官损害； 三是降低心、脑、肾的并发症所致的发生率和病死率。 四是提高患者的生活质量。抗高血压药的应用是治疗高血压的主要措施，合理应用抗高血压药，可提高病人生活质量、延长病人寿命 。除了药物治疗外，还须注意改变生活方式、 控制体重、心理平衡。抗高血压药：指用于治疗和预防高血压及其并发症的药物。,第二节 抗高血压药物分类,一、利尿药二、钙通道阻滞药三、肾素-血管紧张素系统抑制药四、交感神经抑制药五、血管扩张药,抗高血压药分类*1 利尿药：氢氯噻嗪、呋噻米、卞呋噻嗪等2肾素-血管紧张素系统抑制药： 1ACEI ：卡托普利、依那普利、西拉普利等 2 AT1阻断药：氯沙坦等 3肾素抑制剂: 如 雷米克林等3钙通道阻滞药：硝苯地平 氨氯地平4.交感神经抑制药（除肾上腺素受体阻断药外） 1中枢性抗高血压药：可乐定、甲基多巴、莫索尼定 2神经节阻断药：美加明等 3NA能神经末梢阻滞药：利血平、胍乙啶 4肾上腺素受体阻断药： a1受体阻断药(派唑嗪) b受体阻断药(普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等) a和b受体阻断药(拉贝洛尔),6 血管扩张药 ： 1直接扩血管药： 肼屈嗪、硝普钠等 2钾通道开放药： 吡那地尔等,神经调节：交感神经系统,体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统,+,-,雷米克林,抗高血压药作用部位示意图,一、利尿药,中效利尿药的作用特点: 1.起效缓慢，作用温和、持久。2.不影响心率和心输出量。3.无钠水潴留现象，且能对抗其他降压药引起的钠水潴留。4.不引起体位性低血压。5.长期应用无明显耐受性。,第三节 常用抗高血压药,作用机制,初期：排Na+、利尿血容量血压长期：排Na+血管平滑肌细胞内Na+Na+-Ca2+交换胞内Ca2+ 扩张血管 血管平滑肌对缩血管物质的亲和力和反应性降低,对舒张血管物质的敏感性增强;2. 诱导动脉壁产生扩张血管物质（如激肽、前列腺素）,中效利尿药（氯噻嗪、氢氯噻嗪、环戊噻嗪、氯噻酮等）是治疗高血压的一线药物（基础用药），常单独用于轻度高血压（氢氯噻嗪6.2512.5mg/次/天）. 合用其它药物（受体阻断药、血管扩张药等）治疗中、重度高血压。对老年高血压患者、伴有心功能不全及肥胖的病人尤为合适；高效利尿药（呋噻米、布美他尼等）仅短期用于高血压危象以及伴有慢性肾功能不良患者。,临床应用,应用特点 价廉，不良反应少，较为安全。有效，不易产生耐受性，可单用或与其他抗高血压药合用目前最常用的抗高血压药降低高血压患者心血管疾病的发病率及死亡率,不良反应电解质紊乱： K+、Na+、Mg2+高血脂：胆固醇、甘油三酯、LDL高血糖高尿酸血症血浆肾素活性长期应用可以合用保钾利尿药（螺内酯等）,吲达帕胺（indapamide,） 吲满胺，寿比山 新型长效（t1/213h）强效抗高血压药，具有利尿和钙通道阻滞作用，扩张血管明显，长期应用可减轻和逆转左心室肥厚，对糖、脂肪代谢无影响， 主要用于轻、中度高血压；单独服用降压作用显著，伴有浮肿者更适宜。,二、钙通道阻滞药,治疗高血压的一类重要药物，其通过阻滞钙通道，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。亦能逆转高血压所致左心室肥厚。常用药有硝苯地平、氨氯地平等。,【药理作用】,1. 对心脏的作用负性频率和负性传导作用负性肌力作用降低心肌耗氧量保护缺血心肌作用抗心肌肥厚作用,（1）对血管平滑肌的作用 主要舒张动脉，对静脉影响小（一般不增加静脉容量）冠脉：舒张大的输送血管和小的阻力血管，使冠脉流量及侧枝循环量增加脑血管：增加脑血流量（尼莫地平、氟桂嗪）外周血管，解除痉挛（硝苯地平）,2.对平滑肌的作用,（2）对其它平滑肌的作用松弛支气管平滑肌：防治哮喘（可减少组胺释放和LTD4的合成，减少粘液的分泌）较大剂量时松弛消化道、胆道、输尿管及子宫平滑肌：解痉作用，以苯烷胺类的作用最强3.其他 . 抑制血小板聚集； 增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度； 抗动脉粥样硬化；,降压特点抑制与逆转高血压患者心肌、血管肥厚。兼有抗心绞痛与抗心律失常作用。不影响脂代谢、糖代谢及电解质平衡， 不引起体位性低血压。 无耐受性，停药时很少出现停药反应。作为一线抗高血压药，治疗各种轻度、中度或重度高血压。,硝苯地平(Nifedipine) 又名硝苯吡啶 、心痛定。 血管舒张作用较强，降低外周阻力，降低血压。对正常血压无降压作用，对高血压患者降压较强、快、短。 降压时反射性兴奋交感神经引起心率加快，心输出量增加，血浆肾素活性增高。 各型高血压，低肾素性高血压疗效较好；单独使用或与其他药物合用。现临床常用其缓释剂（长效）进行治疗。 不良反应可见颜面潮红、头痛、眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。,氨氯地平 Amlodipine,长效钙拮抗药 1.口服给药吸收好，起效和缓，渐进降压，维持平稳而持久。 2.选择性舒张血管，对心率、传导及心肌收缩力无明显影响。适用于高血压治疗,并能减轻或逆转左室肥厚。 3.常见不良反应有头痛、头晕、恶心、水肿等。,三、肾上腺素受体阻断药,（一）1受体阻断药 选择性阻断血管平滑肌上的1受体，舒张小动脉和静脉，降低血压。而对受体阻断作用较弱，不易引起反射性心率加快和血浆肾素活性增高。 常用药物有哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪等。,哌唑嗪（prazosin)【药理作用】 中等偏强的降压作用： 阻断1受体，舒张静脉及小动脉，降低外周阻力和回心血量（可降低心脏前后负荷）。大剂量可直接松弛平滑肌。,对心率和心输出量无明显影响 ； 对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响，不损害肾功能； 不增高血浆肾素活性； 长期用药可降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度和极低密度脂蛋白的含量，增加高密度脂蛋白的含量，减轻冠脉病变。 松弛膀胱及尿道平滑肌，减轻前列腺增生患者的排尿困难。,【临床应用】 1.高血压 各型原发性高血压或肾性高血压，特别是伴有高血脂、心功能不全、前列肥大者；单用治疗轻中度，合用利尿药或受体阻断药用于重度。 2.充血性心力衰竭 其他药物无效时【不良反应】 1.首剂现象 直立性低血压、眩晕、晕厥、心悸等 首次剂量减至0.5mg，睡前服用。 2.水钠潴留 加服利尿药,（二）受体阻断药,常用药物普奈洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等【药理作用】 阻断心脏1受体：降低心率、收缩力和输出量。 阻断肾脏球旁器细胞中1受体: 抑制肾素释放及RAAS系统作用。 阻断交感神经突触前膜2受体：抑制正反馈， 减少NA分泌。 阻断中枢受体：降低外周交感神经活性，血管舒张。 促进前列环素的生成，舒张血管。,降压作用特点： 降压作用起效缓慢，连续服用2-3周才起效。 不易引起体位性低血压。 久用不易产生耐受性。,【临床应用】 各型高血压，高血压合并高肾素型、高心排出量、心绞痛、偏头痛疗效较好。单独或合用其他降压药用于高血压治疗。 对中年人高血压患者较好，老年人不宜用。【不良反应】 1.反跳现象；2.抑制心脏功能；3.诱发支气管哮喘； 4.低血糖 减少糖原分解和胰高血糖素分泌。 5.其他 外周血管痉挛；胃肠道反应，神经系统反应。,普萘洛尔（propranolol,心得安） 非选择性1受体阻断药，无内在拟交感活性。 各种程度的原发性高血压。单用或合用。适用于伴有高心输出量、高肾素活性、心绞痛或脑血管病变的高血压患者。美托洛尔 （metoprolol, 倍他乐克） 选择性1受体阻断药，无内在拟交感活性。各种程度高血压，对伴有阻塞性呼吸系统疾病的患者较为安全。,（三） 和受体阻断药 拉贝洛尔（labetalol） 1和受体阻断作用，受体阻断较强。 起效快，作用中等偏强。对心输出量和心率无明显影响，适用于各型高血压，主要用于中、重度高血压和高血压危象（静脉给药）。老年高血压患者使用安全。 不良反应较少、轻。支气管哮喘者禁用。,RAAS: Renin-angiotensin-aldosterone System 肾素-血管紧张素-醛固酮系统,四、肾素-血管紧张素系统抑制药,循环RAAS：整体调节功能,局部RAAS：脑和心血管系统中，调节心血管及神经系统功能，促进心室重构和血管重构,血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素 缓激肽 ACE 血管紧张素 无活性物 PGE2 NO 血管平滑肌 肾上腺皮质 血管舒张 （分泌醛固酮） 收缩 水钠潴留 外周阻力 外周阻力 血压 血压,心肌肥厚血管增生,顺应性降低,ACEI,(+),(+),(-),AT1 阻断剂,（一）血管紧张素转化酶抑制药Angiotensin converting enzyme inhibitor,代表药物： 卡托普利（captopril）、阿拉普利（alacepril) 依那普利（enalapril）、莱诺普利(lisinopril)等 福辛普利（fosinopril）。,降压特点： 可预防和逆转心肌和血管增生肥厚。 不伴有反射性心率加快，对心输出量无明显影响 ；无体位性低血压；不易产生耐受性。 降低肾血管阻力，增加肾血流量，保护肾脏。 改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变； 对慢性心功能不全患者能改善心功能。,通过抑制血管紧张素转化酶： (1) 减少Ang的生成，减弱Ang所引发的一系列作用：舒张血管，降低外周阻力；减少醛固酮分泌，减轻水钠潴留；防止心血管重构，改善顺应性。(2) 减少缓激肽的降解，促进NO和PGE的生成，产生扩血管作用。(3)减弱Ang激动突触前膜AT受体的作用，减少NA释放，并抑制中枢RAS，降低中枢和外周交感神经活性。,作用机制,血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素 缓激肽 ACE 血管紧张素 无活性物 PGE2 NO 血管平滑肌 肾上腺皮质 血管舒张 （分泌醛固酮） 收缩 水钠潴留 外周阻力 外周阻力 血压 血压,心肌肥厚血管增生,顺应性降低,ACEI,(+),(+),(-),临床应用：1. 高血压：用于各型高血压；首选用于轻或中度原发性或肾性高血压；与其他药合用治疗中重度高血压；合并左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病及胰岛素抵抗患者有较好疗效； 2.充血性心力衰竭 3.心肌梗死 保护心肌，改善心功能。,不良反应1.首剂现象 低血压2.频繁干咳（发生率5%-20%），血管神经性水肿。3.高钾血症 肾功能受损时易致；与醛固酮分泌减少有关。4.肾功能损伤 肾血管病变的患者损伤加重，肾功能不良者可出现蛋白尿、白细胞减少等。5.血锌降低 皮疹伴有发热、 瘙痒、嗜酸性粒细胞增多、味觉嗅觉障碍等，一般较短暂，可自行消失。6. 胎儿畸形或死亡。,ACE抑制药,依那普利(enalapril) 、赖诺普利(lisinopril)、苯那普利(benazepril)等 特点：作用缓慢、维持时间长、药理作用强、不良反应轻。,（二） 血管紧张素受体（AT1）阻断药,血管紧张素受体有两种亚型即AT1和AT2。AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。AT2受体位于肾上腺髓质，与心血管稳定性的调节无关。 代表药有：氯沙坦（losartan）、缬沙坦（Valsartan）等。,氯沙坦（losartan）为非肽素衍生物，其活性代谢产物也可与AT受体结合，作用有高度选择性和特异性；药理作用1.降压作用 通过阻断AT1受体拮抗AT的作用，与ACEI相似。2.肾脏保护作用 可增加肾血流量和肾小球滤过率，增加尿液、尿酸的排泄。,血管紧张素原 肾素 血管紧张素 （）ACE抑制剂 ACE 卡托普利、依那普利 血管紧张素 AT1受体 AT2受体血管收缩 细胞增殖 细胞分化、再生 醛固酮水钠潴留 抗细胞增生、凋亡 血管扩张,氯沙坦,+,+,血压上升,临床应用适用于原发性高血压，高血压合并肾病或糖尿病性肾病患者。主要用于服用ACEI引起剧烈干咳而不能耐受的患者。剂量和用法：开始和维持量50mg/d，效果不明显可增加到100 mg/d。肝功能有损者，剂量减半。可与氢氯噻嗪12.5mg合用。【不良反应】较少，可有头痛、头晕、乏力、低血压，不易引起干咳和血管神经性水肿等。,第四节 其他抗高血压药一、交感神经抑制药（一） 中枢性降压药可乐定 clonidine甲基多巴 methyldopa莫索尼定 moxonidine,可乐定（Clonidine） 药理作用：中等偏强（治中度高血压），扩张血管降低血压，伴有心率 心输出量；一般不降低肾血流与肾小球滤过率；有镇静、镇痛作用，抑制胃肠分泌与运动；,降压机制： 激动延髓孤束核抑制性神经元突触后膜2受体和腹外侧吻部的1咪唑啉受体外周交感神经功能外周血管扩张，血压,临床应用,中度高血压，尤其适用于伴有胃肠道溃疡病的高血压患者；合用利尿药用于重度高血压。口服还可用于吗啡类药物成瘾者的戒毒治疗。 不良反应口干，便秘；水钠潴留，合用利尿药可减轻；镇静、嗜睡、头痛、腮腺痛等；突然停药短暂交感功能亢进。,甲基多巴（methyldopa）作用和降压机制同可乐定，中枢性BP，中度偏强，温和持久。治疗中度高血压，尤其是肾功能不全的高血压，莫索尼定（moxonidine）为第二代中枢性降压药，长期应用良好降压并可逆转心血管重构 。轻中度高血压，不良反应小。,【药理作用及机制】1 降压作用：特点： 1) 较弱，起效缓慢，温和，持久； 2) 降压同时伴有心率减慢，心排出量减少，水钠潴留； 机制：与外周及中枢肾上腺素神经末梢囊泡膜上胺泵结合-儿茶酚胺类递质（NA,5-HT）合成，储存，再摄取 -递质耗竭-交感神经传导-血管扩张，BP2 中枢抑制作用：镇静、安定作用。,（二）NA能神经末梢阻断药,利血平 reserpine,【临床应用】 作用弱且不良反应多，目前单独应用较少，常与利尿药等制成复方制剂用于轻、中度高血压，如复方降压片，尤其适用于伴有精神紧张的高血压。,【不良反应】. 副交感神经兴奋症状：鼻塞、胃酸分泌过多、腹泻、乏力、心率减慢；. 诱发和加重溃疡；. 中枢抑制：镇静，嗜睡，精神抑郁症。,胍乙啶guanethidine,【作用特点】 降压作用强而持久，伴有心率减慢； 不良反应较多，可引起直立性低血压，减少心、脑、肾血流量，临床合用其他降压药治疗舒张压较高的中、重度高血压。,（三） 神经节阻断药 代表药樟磺咪芬，美卡拉明 Mecamylamine 阻断交感神经节而发挥强而快的降压作用。副作用多，现已少用。主要作用麻醉辅助药控制性降压。,二、血管扩张药,能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力而降压。久用可反射性兴奋交感N：部分抵消其BP，心率， 心排出量， 心肌耗O2；肾素，醛固酮分泌增多，引起水钠潴留；并可能诱发心绞痛。不宜单独使用，常与受体阻断药、利尿药或其他降压药合用。,（一）直接扩血管药 肼屈嗪 Hydralazine 口服降压药，选择性扩张小动脉而降压，对立位和卧位血压均有效。作用快、较 强、较长。作用可能是和NO有关。适用于中、重度高血压的联合用药治疗。大剂量（400mg/日），可导致类风湿性关节炎或全身性红斑狼疮样综合征，发生率1020%。,硝普钠 Sodium nitroprusside 为强、快、短效的动静脉扩管药。扩张血管作用和NO有关。临床主要用于静脉点滴抢救高血压危象、高血压脑病及伴有心衰者，外科麻醉时的控制性降压及难治性心力衰竭。使用时注意新鲜配制，避光使用。,（二） 钾通道开放药,常用药物吡那地尔、米诺地尔、二氮嗪、尼可地尔等选择性作用于钾通道：1. 激活平滑肌细胞的k（ATP）胞内K+外流胞膜超极化电压依赖性钙通道难