MA-LIRA-2016-03-共识推荐,循证引航GLP-1 RA在T2DM合并肥胖患者中的应用

共识推荐，循证引航 GLP-1 RA在T2DM合并肥胖患者中的应用,1,纲要,2,临床现象：T2DM与肥胖相互依存，互为因果共识推荐：T2DM合并肥胖患者应兼顾降糖、减重循证引航：GLP-1RA降糖、减重的循证证据,中国T2DM合并超重/肥胖患者的比例约2/3,1. Yang W,et al. N Engl J Med.2010 Mar 25;362(12):1090-101. 2. Hou X, Lu J, Weng J,et al. PLoS One.2013;8(3):e57319.,2007-2008年中国糖尿病和代谢病研究,BMI 28 kg/m2 24 BMI 15mmol/L时),罗格列酮,二甲双胍,格列本脲,8,横断面观察：血糖控制不佳的T2DM患者，体重增加的比例更多、腰围更大,腹围（cm）,HbA1c,患者比例,P=0.0006,*与HbA1c7%相比，P0.0001,降糖治疗3个月后， HbA1c仍7%的患者体重增加的患者比例更多（P0.0001),Prez A, Mediavilla JJ, Miambres I, et al. Rev Clin Esp. 2014;214(8)429-36.,HbA1c,*,9,降糖治疗3个月后，与HbA1c7%的患者相比，HbA1c仍7%的患者腹围明显较大（P=0.0006）,内脏脂肪增加导致T2DM患者血糖控制的难度加大,Kim MK, Jang EH, Son JW, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011;93(2):174-8.,从未使用过胰岛素的T2DM患者起始基础胰岛素（n=50）,10,体重减少是良好控制血糖的有益因素,Prez A, Mediavilla JJ, Miambres I, et al. Rev Clin Esp. 2014;214(8):429-36.,体重相关因素与HbA1c7.0%的logistic回归分析,11,单因素/多因素回归分析均显示：腹围减少、既往1年内体重不增加均可使患者HbA1c达标的可能性增加约一半,小结,中国T2DM患者，肥胖和超重的比例分别高达24.3%和41%，约半数患者为腹型肥胖胰岛素抵抗是T2DM与肥胖的共同病理生理机制；T2DM与肥胖互为因果，相互影响长期随访研究发现，传统的降糖治疗方案可增加体重内脏脂肪增加会导致T2DM血糖控制的难度加大腹围减少或既往1年内体重不增加均可使患者HbA1c达标的可能性增加约一半,12,纲要,13,临床现象：T2DM与肥胖相互依存，互为因果共识推荐：T2DM合并肥胖患者应兼顾降糖、减重循证引航：GLP-1RA降糖、减重的循证证据,T2DM合并肥胖患者，降糖、减重应双管齐下,减重,如上述处理6个月无效，可考虑其他降低体重的治疗手段,评估HbA1c，BMI，腰围,HbA1c7%,HbA1c7%,24BMI28,腰围达标,腰围超标,至少减重3%5%调整降糖方案,推荐BMI降至24以内，如不能达标，至少维持至体重不增加，调整降糖方案,BMI28,至少减重3%5%；维持目前降糖方案,推荐BMI降至24以内，如不能达标，至少维持至体重不增加，维持目前降糖方案,24BMI28,腰围达标,腰围超标,BMI28,生活方式干预，控制心血管危险因素,2015中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识,T2DM合并超重或肥胖管理流程图,14,T2DM合并肥胖患者的血糖控制目标,BMI24kg/m2 （2013糖尿病指南）腰围85/80cm（2015肥胖专家共识）内脏脂肪,2013糖尿病指南、2015肥胖专家共识,1. 中国2型糖尿病防治指南(2013年版). 2. 2015中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识,中国指南及共识推荐控制目标,15,T2DM合并肥胖患者的体重控制目标,BMI24kg/m2 （2013糖尿病指南）腰围85/80cm（2015肥胖专家共识）内脏脂肪,1. 中国2型糖尿病防治指南(2013年版). 2. 2015中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识.,16,中国指南及共识推荐控制目标,中国指南推荐腹型肥胖诊断标准,1. Desprs JP, Lemieux I, Prudhomme D. BMJ. 2001;322(7288):716-20. 2. 2015中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识.,腰围是评估内脏脂肪堆积程度的最常用的传统指标,r=0.80,内脏脂肪含量(cm2),腰围（cm）,17,腰围是最常用的评估内脏脂肪的“替代”手段，它与成人心血管风险有很强的相关性1,肥胖T2DM患者腰围控制目标2,T2DM合并肥胖患者内脏脂肪的其他传统评估指标,CT显示的内脏脂肪和皮下脂肪1,1. Desprs JP, Lemieux I, Prudhomme D. BMJ. 2001;322(7288):716-20. 2. Xiao X, Liu Y, Sun C, et al. J Diabetes. 2015;7(3):386-92. 3. Bao Y, Lu J, Wang C,et al. Atherosclerosis. 2008;201(2):378-84.,内脏脂肪传统评估指标,腰围臀围比值=腰围/臀围；腰围身高比值=腰围/身高；内脏脂肪面积：通过腰椎L4L5的MRI扫描结果计算得出,18,T2DM合并肥胖患者内脏脂肪的新评估指标肝脏脂肪含量,Jakobsen MU, Berentzen T, Srensen TI, et al. Epidemiol Rev. 2007;29 77-87.,肝脏脂肪与腰围(腹部脂肪)含量的相关性,19,肝脏脂肪与腹部脂肪之间具有直接相关性,肝脏脂肪含量是反映内脏脂肪堆积的关键指标,Desprs JP. Circulation. 2012;126(10):1301-13.,肝脏脂肪的伴随性增多解释了内脏脂肪与糖尿病、动脉粥样硬化之间的相关性内脏脂肪和肝脏脂肪是总体脂相关的心血管代谢风险的两个关键驱动因子,通过规律活动/锻炼改变生活方式,心肺适应性,内脏脂肪组织肝脏脂肪和其他 异常脂肪贮积,心脏代谢风险,CVD风险,20,心外膜脂肪组织（EAT），其厚度可精确反映内脏肥胖的程度，而不是整体肥胖EAT可以通过标准二维超声心动图测定，具有费用低、易测量、适用性好、重复性高等多项益处EAT厚度已作为减重治疗中评估方案疗效的标志物,内脏脂肪评估新指标2心外膜脂肪组织厚度1,1.Iacobellis G, Willens HJ. J Am Soc Echocardiogr.2009;22(12):1311-9. 2. Iozzo P.Diabetes Care.2011;34(Suppl. 2):S371-S379.,21,心外膜脂肪组织(心包内脂肪),心包外脂肪组织,冠状血管周围脂肪组织,右心室,左心室,注：心外膜脂肪组织(心包内脂肪)与心包外脂肪组织合称心包周围脂肪(心包脂肪)；心肌脂肪为心肌细胞中的甘油三酯存储2。,心外膜脂肪组织厚度与内脏脂肪存在显著相关性,Metab Syndr Relat Disord.2014 Feb;12(1):31-42.,采用相关系数和95%CI评价每个研究中心外膜脂肪组织（EAT）和内脏脂肪组织（VAT）的关系。最后一行显示出全部研究的相关系数均值、下限、上限和显著性水平。异质性通过Cochrane Q统计量进行评价，显示在图表最下方的左侧。,-1.00,-0.50,0.00,0.50,1.00,EAT与VAT相关性,T2DM合并肥胖患者内脏脂肪评估指标汇总,内脏脂肪评估指标,传统指标,新指标,腰围waistcircumference（WC）,腰围臀围比waist-to-hip ratio(WHR),腰围身高比waist-to-height ratio（WHtR）,内脏脂肪面积visceral fat area（VFA）,肝脏脂肪liver fat,心外膜脂肪组织epicardial adipose tissue（EAT）,T2DM合并肥胖患者的降糖治疗方案选择,2015中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识,总体治疗原则在选择降糖药物时，无论单药还是联合治疗，应根据不同降糖药物的作用机制进行选择，有利于减轻体重或对体重影响中性的药物应优先考虑需要胰岛素治疗的肥胖T2DM患者，建议联合使用至少一种其他降糖药物，从而减轻由于胰岛素剂量过大引起的体重增加体重控制仍不理想者，可短期或长期联合使用对糖代谢有改善作用的安全性良好的减肥药 ，如奥利司他等,24,GLP-1RA是唯一兼具降糖、减重、减少内脏脂肪的降糖药物,2015中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识,备注：降低，：增加，：中性，：不明确,降糖药物对血糖、体重及内脏脂肪的作用,25,T2DM合并肥胖患者降糖、减重应双管齐下T2DM合并超重或肥胖管理流程：综合评估患者血糖和肥胖程度，在控制血糖的基础上，对于超重患者应尽量使腰围、BMI达标指南建议T2DM合并肥胖患者腰围控制在男性85cm、女性80cm以下腹型肥胖及内脏脂肪的评估以腰围为衡量腹型肥胖的标准，能很好反映内脏脂肪堆积程度，其他传统指标包括WHR、WHtR、VFA内脏脂肪新指标包括肝脏脂肪与心外膜脂肪组织：两指标与内脏脂肪之间均具有高度相关性肝脏脂肪是总体脂相关心血管代谢风险的关键驱动因子心外膜脂肪组织厚度可选择性精确反映内脏肥胖程度T2DM合并肥胖患者的治疗方案 应优先考虑有利于减轻体重或对体重影响中性的药物需要胰岛素治疗的肥胖T2DM患者建议联用GLP-1受体激动剂减轻体重增加GLP-1RA是唯一兼具降糖、减重、减少内脏脂肪的降糖药物,小结,26,纲要,27,临床现象：T2DM与肥胖相互依存，互为因果共识推荐：T2DM合并肥胖患者应兼顾降糖、减重循证引航：GLP-1RA降糖、减重的循证证据,纲要,28,临床现象：T2DM与肥胖相互依存，互为因果共识推荐：T2DM合并肥胖患者应兼顾降糖、减重循证引航：GLP-1RA降糖、减重的循证证据GLP-1RA利拉鲁肽降糖、减重、缩围的临床证据GLP-1RA利拉鲁肽减少内脏脂肪的临床证据,GLP-1RA(利拉鲁肽)降糖、减重、减少腰围的临床证据,经典研究：LEAD系列研究、意大利长期用药研究美国回顾性队列研究：良好的降糖、减重效应中国多中心、开放标签、针对T2DM合并超重、肥胖患者的研究：治疗24周，降糖显著，体重指标明显改善,29,LEAD 16:利拉鲁肽可以明显降低T2DM患者的HbA1c,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),LEAD 16:利拉鲁肽可以明显降低T2DM患者的体重,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4);Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6),所有患者*与对照组相比具有显著差异,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-2.5,-3.0,-3.5,联合SULEAD-1,联合MetLEAD-2,联合Met + TZD LEAD-4,联合Met + SU LEAD-5,-1.8*,-1.0*,-0.2*,单药LEAD-3,51%,43%,0.3*,-2.8*,1.0,-2.3*,-1.9*,-2.0*,1.2,-2.6*,2.1,1.6,0.6,-3.2,-2.9,Met 和/或 SULEAD-6,体重的变化 (kg),0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,LEAD-2：利拉鲁肽有效减小腰围,Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84-90(LEAD-2),平均值SD,*,32,基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多,Diabetes 2010; 59 (Suppl.1) (Abstract 1894-P).,利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关荟萃分析：纳入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治疗26周的数据,利拉鲁肽 1.8mg利拉鲁肽 1.2mg安慰剂,60-95.5cm 95.5-104cm 104-113.5cm 113.5-156.1cm Q1 Q2 Q3 Q4,腰围变化（cm）,基线腰围分层,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-2.5,-3.0,-3.5,-4.0,0,P0.05,P0.05,P0.05,33,意大利长期用药研究利拉鲁肽治疗2年，显著持久降低HbA1c 、体重及腰围,Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.,34,2014美国回顾性队列研究：利拉鲁肽良好的降糖效应,Chitnis AS, Ganz ML, Benjamin N, et al. Adv Ther. 2014;31(9):986999.,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-0.84,-1.02,-0.95,38.2%,-0.99,HbA1c(%),10,20,30,40,50,6个月后，HbA1c7.0%患者比例,患者比例(%),6个月后，HbA1c的降幅,37.0%,40.9%,41.0%,25.0-29.9(n=333),30.0-34.9(n=793),35.0-39.9(n=821),40.0(n=1058),BMI(kg/m2),利拉鲁肽治疗6个月后，患者HbA1c最大降幅达1.02%重度低血糖发生率低（0.2%）,35,2014美国回顾性队列研究：利拉鲁肽良好的减重效应,利拉鲁肽治疗6个月后，自基线体重改变（kg）,kg,%,BMI(kg/m2),BMI(kg/m2),P0.01,P0.01,36,基线BMI越大，治疗6个月后体重降幅越大,Chitnis AS, Ganz ML, Benjamin N, et al. Adv Ther. 2014;31(9):986999.,2015中国利拉鲁肽治疗最新数据,一项多中心、开放标签，自我对照研究328名患者在既往降糖治疗基础上追加利拉鲁肽QD皮下注射，治疗24周评价利拉鲁肽对中国超重或肥胖T2DM患者患者体重和腰围的效果,37,Feng P, Yu DM, Chen LM,et al. Acta Pharmacol Sin.2015;36(2):200-8.,利拉鲁肽明显改善肥胖/超重T2DM患者的血糖水平,中国进行的多中心、开放标签、自身对照研究，评价利拉鲁肽对于肥胖/超重的T2DM患者的疗效,n=328,*P0.01 vs 基线,8.66%,6.92%*,周,38,HbA1c(%),HbA1c,患者比例,降低1.74%,Feng P, Yu DM, Chen LM,et al. Acta Pharmacol Sin.2015;36(2):200-8.,2015中国最新数据：利拉鲁肽治疗24周显著降低肥胖/超重患者体重和腰围,一项多中心、开放标签、自我对照的研究，共328名超重或肥胖的T2DM患者，在既往降糖治疗基础上追加利拉鲁肽QD皮下注射，治疗24周,*P0.01, 治疗24周后患者体重及腰围和基线相比有统计学差异,7.52cm*,n=328,n=328,39,0 2 4 6 8 12 16 20 24,50-5-10-15,0 2 4 6 8 12 16 20 24,50-5-10-15,7.51kg*,体重降低(kg),腰围减少(cm),Feng P, Yu DM, Chen LM,et al. Acta Pharmacol Sin.2015;36(2):200-8.,2015中国最新数据：利拉鲁肽治疗24周，约8成患者体重降幅超5%,BMI2824BMI28BMI24,周,患者比例（%）,P0.01,体重降幅,n=328,n=328,约80%(体重降幅5%),40,Feng P, Yu DM, Chen LM,et al. Acta Pharmacol Sin.2015;36(2):200-8.,2015中国最新数据：基线BMI/腰围越大，则利拉鲁肽减重效果越明显,N=328,体重变化,体重变化,基线BMI(kg/m2),基线腰围(cm),n=328,n=328,41,20 30 40 50,50-5-10-15-20-25,50 100 150 200 250,50-5-10-15-20-25,kg,kg,Feng P, Yu DM, Chen LM,et al. Acta Pharmacol Sin.2015;36(2):200-8.,=0.523，P0.01,=0.212，P7.0%入组前3个月采用二甲双胍、SU和（或）胰岛素治疗未使用TZDs或DPP-4抑制剂无肝肾功能障碍,MRI检测内脏、皮下脂肪DEXA测定体脂含量MRS测定肝脏脂肪,利拉鲁肽治疗组，n=53,研究设计,46,2015 EASD研究:利拉鲁肽可显著降低T2DM患者肝脏脂肪含量,研究背景60%75%的T2DM患者同时患有非酒精性脂肪肝（NAFLD）目前DM合并NAFLD并无针对性疗法，但动物研究显示GLP-1RA可以减少肝脏脂肪生成,Verges B. EASD 2015; OP-13.,注：MRI-核磁共振成像；DEXA-双能量X线吸收法；MRS-磁共振波谱分析,利拉鲁肽显著降低T2DM患者肝脏脂肪含量,33%,P5.5%）,肝脏脂肪含量,基线,利拉鲁肽治疗6个月,47,Verges B. EASD 2015; OP-13.,肝脏脂肪含量降低与体重降低相关,Verges B. EASD 2015; OP-13.,48,试验目的研究利拉鲁肽对超重/肥胖T2DM患者EAT的作用,*利拉鲁肽在2周内逐渐增量到1.8mg，每次增幅为0.6mg; 二甲双胍逐渐加量至1000mg BID; EAT厚度通过标准心脏超声进行测定，测定时间为基线、3个月、6个月EAT, 心外膜脂肪组织,关键终点主要: EAT厚度自基线改变；次要: HbA1c和体重的改变,试验信息 单中心随机横断面开放标签,利拉鲁肽 1.8 mg* + 二甲双胍,二甲双胍,治疗期 (月),治疗结束,随机化,0,6,纳入40例T2DM患者二甲双胍单药治疗HbA1c 8% BMI 27.0 kg/m2,49,2015 ADA研究：利拉鲁肽可以减少T2DM患者的心外膜脂肪组织，且独立于减重作用,研究设计,研究背景体