肺癌临床研究终点选择的新启示final

肺癌临床研究终点选择的新启示,PP-GC-CN-0205,胡 洁复旦大学附属中山医院,我们为什么需要研究终点？,研究终点是估算样本大小的基础,研究终点是文章的结论,研究终点证明假说,有哪些终点 ?,预防研究,筛查(早期检查),化学预防,事件发生率: 风险人群中每人年事件发生的比例总生存期: 自诊断至死亡的时间死亡率: 所有原因所致的死亡数的比例(或尤其是肺癌所致),预防研究的分类,哪个可成为筛查研究的研究终点？,筛查的目标肿瘤的早期诊断增加生存期降低死亡率改变疾病自然发展过程,事件发生率,分别采用对照事件率(CER)和实验事件率(EER)代表对照组和实验组患者的事件发生率。,EER= A/（A+B）CER=C/（C+D）,预防研究中可采用OS作为主要终点吗 ?,前导时间偏倚,时间长度偏倚,死亡率,死亡率为特定人群的死亡数，按人群大小表示(如每年每100,00人或每100,000 人),以死亡率为研究终点的筛查研究发表在新英格兰杂志,辅助治疗研究有哪些终点 ?,DFS是指：肿瘤初始治疗结束后患者无肿瘤相关症状或体征生存的时间。 临床研究中，无病生存期用以评估一种新方法的疗效。亦称为无复发生存 期或者RFS。,National Cancer Institute,DFS: 随访频率,如何确认肿瘤未复发?,424548,DFS 对OS的影响,中位 DFS,辅助治疗A,辅助治疗B 36912,中位 DFS,中位 OS,3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48,治疗与预后的区别151821242730333639,治疗与预后的区别,(n=59)安慰剂,(N=161)随机分层因素: 组织学, 分期, 既往辅助化疗, EGFR FISH状态, 吸烟史, 国别,(n=102)厄洛替尼150mg/day,(n=79)至多4周期含铂双药方案化疗,肿瘤标本 EGFR 突变阳性,90 d,180 d,(n=82)无辅助化疗,2:1,IBIIIA期NSCLC,完全切除术后,影像学评估: 治疗期间每3个月，长期随访每年复查主要研究终点: 无病生存期(DFS)次要研究终点: OS; del19/L858R (EGFR M+)患者的DFS 和OS,2 yr treatment period,RADIANT研究：EGFR突变亚组设计,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,*探索性分析，无统计学显著性差异；*本分析排除IA/IIIB/IV期NSCLC*包括分期(IB/II/IIIA)，辅助化疗(是vs.否)，肿瘤大小(40vs.40mm)、EGFR突变类型(del19vs.L858R)、性别(65岁 vs. 65岁)和不吸烟(是vs.否),RADIANT研究：EGFR突变亚组的DFS,0,6,1 2,1 8,4 8,5 4,6 0,6 6,0 . 0,0 . 1,0 . 2,0 . 3,0 . 4,0 . 5,0 . 90 . 80 . 70 . 6,1 . 0,2 43 03 64 2O v e ra ll S u rv iv a l ( M o n th s ),总生存率,厄洛替尼片,安慰剂,P la c e b o( 1 3 e v e n ts ) M e d ia n : n o t re a c h e d,E r lo tin ib ( 2 2 e v e n ts ) M e d ia n : n o t re a c h e d,L o g - ra n k te s t: p = 0 .8 1 5 3,H R : 1 .0 9 ( 9 5 % C I: 0 .5 4 5 , 2 .1 6 1 ),N u m b e r a t R is k,RADIANT研究 : EGFR突变亚组的OS,28,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,生物标志物研究有哪些终点 ?,生物标志物能够客观测量或评估正常生理、病理过程或治疗药物疗效,Srinvras et al: Lancet Oncol 2001; 2 : 698,生物标志物需有相关的生物学功能,蛋白质或基因组学改变可反映病理/生理过程与肿瘤大小相关与计划治疗具有生物学相关性,EGFR：定性和定量,定性：存在或不存在, 如EGFR突变半定量：主观测量, 如IHC测HER-2表达 定量：客观测量, 如EBV DNA,250 kb,300 kb,2p23 区域,端粒,着丝粒t(2;5) ALK基因断点区域,3,5,FISH法半定量检测ALK 重排,分裂FISH法检测ALK-融合基因1,ALK 29.3,ALK 分裂FISH方法Courtesy John Iafrate, Massachusetts General Hospital,1Shaw AT et al. J Clin Oncol 2009;27:42474253,q36.1q36.3 q37.2,q34,q31.3 q32.1q32.3 q33.2,q24.3,q22.2 q23.2q24.1,q14.3 q21.2q22.1,q14.1,q12.3,q12.1,p12,EML4 42.3 p16.3p16.1p14 p13.2,p24.3p24.1 p23.2p22.3 p22.1,p25.2,q36.1q36.3 q37.2,q34,q31.3 q32.1q32.3 q33.2,q24.3,q22.2 q23.2q24.1,q14.3 q21.2q22.1,q14.1,q12.1 q12.3,p12,p16.3 p16.1p14 p13.2,p24.3p24.1 p23.2 p22.3 p22.1,p25.2,分裂点,无分裂信号,*若15%细胞检出重排则认为分析结果为阳性FISH = 荧光原位杂交,研究结点：敏感性和特异性,敏感性 = TP/（TP + FN ）特异性 = TN/（FP + TN ） 一致率 =（ TP + TN）/ALL,FASTACT 2研究：采用cfDNA检测 EGFR突变,Mok et al CCR ePub Mar 2-15,生物标志物的确认,回顾性已存在的临床数据库非预期、回顾性评估生物标志物前瞻性单臂仅能研究预后价值前瞻性随机研究预期的回顾性生物标志物分析生物标志物筛选的研究, 交互作用检验,交互作用检验,研究人群,A治疗,B治疗,存在生物标志物的患者,A治疗,B治疗,不存在生物标志物的患者,A治疗,B治疗,HR 1.0,IPASS研究：EGFR突变阳性和阴性患者的PFS,EGFR 突变阳性EGFR突变 阴性,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64)p0.0001吉非替尼组事件数, 97 (73.5%) C / P组事件数, 111 (86.0%),吉非替尼 (n=132)卡铂 / 紫杉醇 (n=129),ITT 人群协方差Cox分析,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001吉非替尼组事件数 , 88 (96.7%) C / P事件数, 70 (82.4%),0,4,8,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,风险:吉非替尼 132 C / P 129不同治疗亚组相互作用检测, p0.0001,0,4,8,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,吉非替尼 (n=91),卡铂 / 紫杉醇 (n=85),12月,12月,Mok et al NEJM 361:947 2009,无进展生存率,无进展生存率,治疗研究有哪些终点 ?,确诊晚期NSCLC,死亡,晚期NSCLC患者的概况,3691215182124,二线治疗,二线PFS,OS,毒性/QOL毒性/QOL,一线PFS,ORR,治疗研究终点中的缓解率,根据RECIST标准评估缓解率(CR,PR, SD和 PD)用瀑布图表示最佳疗效提示I期或II期临床研究开始起效的理想选择最近成为分子靶向药物治疗特定生物标志物筛选人群的快速注册研究的研究终点,ROS1组样本量30例,Shaw et al NEJM 2015,治疗研究的终点：PFS/TTP无驱动性癌基因患者治疗: 一线治疗,Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.,ECOG1594 研究健择/顺铂方案显著延长患者至疾病进展时间(TTP),一项针对晚期肺鳞癌的基于患者个体数据的汇总分析GP组较OP组显著降低疾病进展风险约20%,Caicun Zhou et al.e2015 WCLC P1 01-057,Abbreviations: GP = gemcitabine-platinum treatment regimen; OP = other cytotoxic-platinum treatment regimen,结论：本项汇总分析进一步夯实了健择含铂方案在晚期肺鳞癌一线治疗的 优选地位。,10.80.60.40.20,OS,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57,CensoredOther+PlatinumGemcitabine+Platinum,10.80.60.40.20,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57,CensoredOther+PlatinumGemcitabine+Platinum,TTP,无驱动性癌基因患者的治疗: 二线治疗,TAX317研究： 二线治疗多西他赛较对照组延长TTP,34,1. Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:20952103.2. Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:23542362.,OS改善可能是两段甚至多段PFS的结果,21 月,死亡,化疗,一线TKI的PFS,EGFR TKI,一线化疗PFS,EGFR突变阳性,EGFR突变 阴性,化疗,EGFR TKI,12 月,死亡,化疗,PFS一线化疗PFS,化疗,TKI,化疗,证实治疗疗效,确诊晚期 NSCLC,确诊晚期 NSCLC,OPTIMAL研究同时接受EGFR-TKI与化疗患者的OS分析,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,对于分子靶向治疗而言，因交叉作用，OS并不是最有价值的研究终点,PFS作为肺癌研究终点的缺陷,RECIST标准若无可测量病灶将难以随访技术变异不同影像检查技术之间时间计划频率？检测？因不良事件导致早期或者延迟评估,治疗研究终点PFS和OS的小结,PFS和OS均作为晚期NSCLC新药注册研究的研究终点 OS改善应归功于一段或多段治疗相关的PFS下列情况下，则PFS