糖尿病药物的合理选择2016

,2型糖尿病药物治疗合理选择,内 容,糖尿病危害药物合理选择的因素药物分类介绍,UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1c,HbA1c每降低1%,危险降低(P.0001),1%,糖尿病相关死亡,心肌梗死,微血管并发症,截肢或因为外周动脉疾病死亡,相对危险,N=3642,UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405412.,2型糖尿病综合控制目标,CDS指南强调控糖目标个体化,合理控制目标（HbA1c7%）适合大多数非妊娠成年患者更严格（如6.5%）的目标病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病，且不发生低血糖的患者更宽松的目标（如8.0%）有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著微血管或大血管并发症、严重合并症、病程较长，难以达到常规目标者、学龄期儿童、精神病患者。避免出现急性高血糖症状或与其相关的并发症,糖尿病治疗,How我们如何治疗糖尿病？,生活质量死亡率,减少并发症,减少危险因素,行为改变,糖尿病综合治疗5驾马车,教育,运动,饮食,监测,药物,二块基石,合“理”治疗选择,“科学” “人文”,药理作用机制循证医学有效性安全性额外心血管保护,副作用病人意愿方便性价格（费用效益比）,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.,高血糖,糖尿病发病机制复杂未明,糖尿病治疗药物层出不穷,12,去安慰剂效应后的疗效安全性比较,传统降糖药,新型降糖药,口服降糖药物联合应用原则,机制互补覆盖血糖谱副作用不重叠一般联合应用2种药物，必要时可联用3种药物，避免联用4种及以上药物,双胍类药物,药物:二甲双胍 苯乙双胍抑制肝血糖输出次要作用 降低糖在胃肠道的吸收提高外周组织的葡萄糖摄取,16,主要作用,次要作用,促进,抑制,抑制,餐后血糖吸收,肝脏血糖输出,葡萄糖在外周组织的摄取和利用,糖原分解,氨基酸甘油脂肪酸乳酸,二甲双胍,肌肉,脂肪,糖异生,双胍类：二甲双胍,优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS),缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症： 肾功能损害 心衰需要药物治疗 缺氧状态,肾功能不全,二甲双胍以原形由肾脏排泄,二甲双胍在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPAR受体来提高胰岛素的敏感性改善细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益,噻唑烷二酮增敏剂类,PPAR激动剂,基因转录,PPAR,RXR,蛋白合成,噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体,调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关,噻唑烷二酮类：生物效应, 加速脂肪细胞分化 增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪 降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位） TNF-a表达减少 不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂,TZD的不良反应水钠潴留,水钠潴留,水肿和体重增加加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非SU胰岛素促泌剂,促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用,瑞格列奈,格列本脲格列美脲,D860格列齐特 那格列奈格列吡脲 米格列奈,B,T,磺脲类药物的药理作用共性,通过胞吐分泌胰岛素,去极化,KATP 通道关闭,通道打开,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,胰岛素促泌剂： 磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物,增加基础/餐后胰岛素水平依靠细胞功能减少糖化血红蛋白0.5%-1.5%用量 磺脲类：12次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天体重增加、过敏、低血糖,磺脲类药物,禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKA(酮症酸中毒) 1型糖尿病推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制),不同长效制剂（一天一次）的剂型特点,基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质,表壳剂型不溶解表层可渗透表层,动力渗透系统由动力泵控制的释放系统,药物恒定释放,药物可调节释放,药物延迟释放,普通长效制剂,半衰期长；有活性代谢产物,有效血药浓度维持时间延长,持续释放剂型（缓释或控释制剂）,磺脲类药物（SUs）,29,磺脲类药物（SUs）,30,瑞格列奈,适应症 单一疗法 联合其他口服药治疗用法用量 药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量 未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前1-2mg1-2周可见最大药效,那格列奈,D-苯丙氨酸衍生物刺激细胞分泌胰岛素 迅速 持续时间短 依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,a糖苷酶抑制剂,延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡,拜唐苹 控糖“消峰去谷”减少血糖波动,Eur J Clin Invest. 1994; 24 Suppl 3: 40-44.,一项随机双盲、交叉对照研究，入选OGTT存在单纯反应性低血糖患者(n=9)，随机给予拜唐苹100mg或安慰剂比较用药后两组血糖变化情况,OGTT：口服葡萄糖耐量试验,口服降糖药无法避免的继发失效,年度损失（%yr）,通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443,“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,新的治疗方法Incretin,肠促胰岛激素,肠促胰岛激素效应,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652,IR-胰岛素（mU/l）,80,60,40,20,10,5,60,120,180,0,*,*,*,*,*,*,时间（分）,肠促胰岛激素作用,胰岛素效应,血浆葡萄糖（mmol/l）,10,5,60,120,180,10,时间（分）,5,0,15,血浆葡萄糖,口服糖负荷（50 g/400 ml）,静脉葡萄糖输注,虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注,90,0,180,270,血浆葡萄糖（mg/dl）,*,*p 0.05。8例健康志愿者,肠促胰岛激素: GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制,活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放,餐前及餐后葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素(GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素(GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cellsAlpha cells, 外周组织对葡萄的摄取,GLP-1: 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用,葡萄糖,胰高糖素,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱,*P7%,胰岛素起始治疗方案,基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）,预混胰岛素每日1-2次注射（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）,胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素每日1-3次注射,预混胰岛素类似物每日3次注射,持续皮下胰岛素输注（CSII）,或,或,或,胰岛素治疗路径,胰岛素的强化治疗方案,短期胰岛素强化治疗,时间：2周-3个月目标：FPG 4.4-7.0mmol/L，PPG10mmol/L，暂不以HbA1c作为目标后续治疗方案由专科医生决定达标且临床缓解者可定期随访血糖再次升高即（空腹血糖7.0 mmol/L 或餐后2 h 血糖 10.0 mmol/L）重新起始药物治疗,正常胰岛素分泌模式,早餐,午餐,晚餐,餐时胰岛素分泌,持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎保持不变；全天约占总量的50% 餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；1小时出现胰岛素尖锐峰值 ；每餐剂量占全天总量的10% 20%,符合生理的胰岛素治疗方案,胰岛素治疗的目