PPI长期使用的安全性问题

PPI长期使用的安全性问题袁耀宗上海交通大学医学院瑞金医院消化科,抑酸剂为消化系统疾病治疗带来了里程碑式进步，但其潜在副作用同样不可忽视,中国医学论坛报，2009年6月11日,2009年3月 Am J Gastroenterol 2009,104:S 针对抑酸治疗相关不良反应进展出一辑增刊，刊登8篇综述,PPI 增加肠道细菌感染及腹泻风险,腹泻是导致PPI治疗中断的最常见原因部分病人可发生胃肠道细菌感染有感染高危因素的住院病人，PPI应用 可导致艰难梭菌定植生长，降低胃肠 道屏障防御力目前仍需要前瞻性研究评估腹泻、胃 肠道感染与PPI应用的关系,Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010,24:193-201,Am J Gastroenterol 2009,104:S17-S20,抑酸治疗与肺炎风险,胃,通常胃酸环境，除Hp外，胃内无其它细菌生存,PPI服用,胃内 pH 升高，经口摄入的病原体可以定殖于胃内经口摄入的沙门菌、艰难梭菌等，可逃避胃酸的杀灭对机械通气患者，口咽部的革兰氏阴性菌可至胃内定殖,可能结果,由咽喉部典型细菌引起的肺炎发病率轻微升高机械通气患者的革兰氏阴性菌肺炎升高,抑酸治疗增加院内获得性肺炎的发生,JAMA. 2009; 301(20):2120-8.,美国波士顿 Beth Israel Deaconess医疗中心的一项大样本前瞻性研究,抑酸治疗与肺炎风险,2项研究显示PPI应用可以增加肺炎 的发病率，但发病几率较低目前抑酸治疗与肺炎风险临床意义 较小，故长期应用PPI尚不需要考虑 与肺炎之间的关系,Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201,PPI与胃类癌,人群中，应用PPI治疗的患者约10%-30%会发生肠嗜铬样细胞增生，以Hp阳性患者为显著而类癌在长期应用PPI治疗的患者中尚未被发现尚无依据证明长期应用PPI为胃类癌或肠嗜铬样细胞肿瘤的危险因素,Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201,PPI与胃癌,长期应用PPI是否会增加胃癌发病风险仍有争议。考虑可能与以下几方面因素有关：1、PPI应用增加血胃泌素浓度；2、PPI与Hp相互作用（增加胃体为 主型萎缩性胃炎发病机率）3、PPI减少胃内Vit C浓度长期应用PPI的病人应根除Hp,Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201,PPI 影响维生素和铁的吸收,PPI所致高胃腔pH环境会降低VitC稳定性，从而降低胃液中Vit C浓度，并减少Vit C的吸收抗氧化作用的Vit C含量减少，导致胃液中亚硝酸盐水平升高对于慢肝脏代谢者、Hp阳性的萎缩性胃炎高危患者、及长期服用PPI患者，PPI可导致VitB12的吸收减少PPI所致高胃腔pH环境，可导致食物中铁的吸收减少,Am J Gastroenterol 2009,104:S5-S9,PPI影响镁的吸收,近期有报道7例患者长期应用PPI后出现低镁血症，停药后血镁可恢复长期应用PPI导致低镁血症的发生机制仍需进一步研究探讨虽然低镁血症在PPI治疗中发生率较低，但仍不容忽视,Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201,PPI导致胃酸缺乏，使钙不易从食物中游离出来，继而可能影响肠道对钙吸收钙吸收障碍可引起一系列代偿性生理反应，包括破骨细胞性骨重吸收增加骨转换率升高和骨量减少的概率会增加，从而增加骨折危险,Am J Gastroenterol 2009,104:S2-S4,PPI 影响钙的吸收,PPI 治疗降低骨骼强度的可能通路,GASTROENTEROLOGY 2010;139:11151127,PPI增加骨折风险,Am J Gastroenterol 2009; 104:S21 S26,前瞻性随机对照研究LOTUS study随访5年的安全性数据,2010DDW：研究比较了GERD患者腹腔镜手术（LARS）治疗和埃索美拉唑20或40mg/日治疗5年的安全性数据,结果示：连续使用埃索美拉唑5年，患者各项骨代谢指标维持平稳，未引起任何骨折相关的安全性担忧。,PPI与骨折,目前研究证明长期应用PPI可轻度增加骨折风险但长期应用PPI的患者不推荐预防性使用治疗骨质疏松的药物，同时骨折患者也不需要停用PPI,Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201,Use of PPI in Early Pregnancy and the Risk of Birth Defects,1996-2008年期间 共调查新生儿840968人 其中5082新生儿母亲在妊娠月内服用PPI观察至一年内新生儿及婴儿情况结论：在本次研究中未发现母亲在妊娠月内服 用PPI对胎儿有显著不良影响N Engl J Med 2010;363(22):2114-23,Adverse Effects of PPI,结论：PPI是非常有效和很安全的药物为预防萎缩性胃炎和肠化，对需要长期应用PPI治疗者应该先进行Hp检测，阳性者应根除根据目前对长期应用PPI易产生骨折、肠道感染、肺炎、胃类癌等风险的初步研究结果，目前临床不需调整PPI应用方法为了减少医疗费用，目前应更需关注规范合理应用PPI,Lodato F et al:Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201,Adverse Effects of PPI,今后研究方向：1.应进行前瞻性研究观察长期应用PPI治疗者发生骨折和感染的风险2.应进行长期前瞻性随访，观察抑制胃酸分泌、Hp感染与胃癌的风险,Lodato F et al:Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201,PPI与氯吡格雷联用,继续同行？,分道扬镳？,Bhatt DL et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17,PPI与氯吡格雷联用 遭遇突变,2009年3月4日，JAMA发表的一项研究 提示： ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI 会增加因ACS 再次入院的危险。,JAMA 2009,301(9):937,2010年发表于新英格兰杂志的一项研究提示应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗的患者，联用PPI后可降低上消化道出血的风险。 未发现联用氯吡格雷和PPI后出现严重的心血管副作用。,PPI与氯吡格雷联用 峰回路转,Bhatt DL et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17,5.与单用抗血小板药物相比，加用PPI或H2RA可降低上消化道出血危险，而PPI的疗效优于H2RA。6.对于需要接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道出血史者预防性应用PPI，对于存在多种其他出血高危因素者，也可考虑应用PPI预防胃肠道出血。,ACCF/ACG/AHA专家共识更新要点2010.10,Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2633,7.对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性应用PPI或H2RA。8.对于每例患者，均需要谨慎地权衡利弊，评估其心血管获益与胃肠道出血并发症之间的平衡，然后决定是否需要应用抗血小板的同时预防性应用PPI。,ACCF/ACG/AHA专家共识更新要点2010.10,Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2633,9.药理学研究显示，同时应用氯吡格雷与PPI可降低前者的抗血小板疗效，其中以奥美拉唑对氯吡格雷影响最为显著。但尚不明确这种影响是否具有重要临床意义。10.关于同时应用氯吡格雷与PPI是否可增加心血管不良事件的发生率，现有研究未能得出一致性结论，仍需进行更多的研究来进一步论证。,Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2633,ACCF/ACG/AHA专家共识更新要点2010.10,Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2633,PPI对急性冠脉综合征后接受双抗治疗患者的心血管影响,队列研究入选患者：ACS 9753例接受双抗和或PPI治疗评估其心血管事件结果：是否服用PPI治疗与患者再次入院无关具体风险比：Pan 1.05 Ome 0.96 Lan 0.82 Rab 0.60 Eso 0.31结论：未发现接受双抗治疗同时接受PPI治疗的患者存在氯吡格雷与PPI的显著相互作用,Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011 Aug 8 Epub ahead of pri