贝伐珠单抗研究进展

3500,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,mFOLFOX6放疗用于局部晚期直肠癌新辅助治疗：一项多中心随机对照研究的初步结果 (FOWARC研究),研究背景和原理,术前5-FU为基础的放化疗是局部晚期直肠癌的标准治疗5-FU是放疗增敏剂，但对远处转移的效果不好全剂量mFOLFOX6全身新辅助化疗联合同期放疗是否能够改善治疗结果和患者生存？放疗会带来一些问题比如肛门和性功能，却不能带来更多生存获益中国患者增加，越来越多接受手术，但放疗还未广泛应用为了避免不必要的放疗，我们研究了mFOLFOX6作为新辅助治疗的策略,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,研究设计,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,患者入组情况 (N=495),Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,* C组中有8例接受了放疗,基线特征 (ITT人群),Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,术前(放)化疗的安全性和依从性,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,手术结果和pCR,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,* 可获得的数据 # P=0.001,手术并发症,* 可获得数据且经卡方检验# P=0.020$ P=0.009,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,低位直肠癌亚组结果(肿瘤距肛外缘5cm以内),Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,结论,mFOLFOX6同步放疗的新辅助治疗用于局部晚期直肠癌，相比5-FU单药的方案，可提高pCR提高缓解率毒性略有增加不降低依从性mFOLFOX6新辅助治疗用于局部晚期直肠癌，相比5-FU单药的方案，具有相似R0切除率相似缓解率低手术并发症发生率相似的低位直肠癌患者疗效随访继续中，将报告复发和生存结果该同步放化疗可代替现有标准治疗，但仍有35%的患者可能并不需要放疗，以获得一个好的手术切缘状态,Deng Y, et al. 2015 ASCO Abstract 3500.,3501,Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,EORTC组内随机CLOCC研究(40004)的长期结果：评价射频消融(RF)联合全身治疗用于不可切除结直肠癌肝转移,背景,射频消融越来越多被用于不可切除结直肠癌肝转移患者该治疗缺乏前瞻性研究EORTC 40004/CLOCC是第一项前瞻性研究标准全身治疗基础上使用射频消融治疗不可切除结直肠肝转移患者的随机研究,Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,基线特征,Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,ASCO2010报告 (中位随访4.4年),达到主要终点：射频消融+全身治疗的30个月OS 61.7%（95% CI：48.2-73.9）次要终点：PFS,Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,2015ASCO报告 (中位随访9.7年),Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,初次进展部位,Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,*射频消融+全身治疗组中2例患者在初次进展前死亡：心血管疾病；多器官功能衰竭*全身治疗组中1例患者在初次进展前死亡：死亡原因不明*2例患者部位不明,总结,此次更长时间随访结果显示在不可切除结直肠癌肝转移患者中，相比单纯标准全身治疗，全身治疗联合射频消融与无进展生存和总生存显著获益相关尽管该研究缩减了样本量，该研究结果仍有助于在这类人群中开展射频消融技术这些患者中的治疗目标是完成所有肝转移灶的治疗，当然这需要多学科团队的讨论,Ruers T, et al. 2015 ASCO Abstract 3501.,3506,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,DNA错配修复和III期结肠癌患者临床结局的分析：来自PETACC8和NCCTG N0147辅助研究中FOLFOX西妥昔单抗组的数据,研究背景,致癌的两种不同基因组学改变：微卫星稳定(MSS)：DNA错配修复完整(pMMR)，占85%微卫星不稳定(MSI)：DNA错配修复确实(dMMR)，占15%2/3 散发病例-表观遗传 MLH1 失活（MLH1启动子甲基化），约50伴有BRAF V600E突变1/3 家族病例-Lynch综合征，胚系突变，通常无BRAF V600E突变MSI可影响结肠癌对5FU化疗的敏感性III期肠癌辅助化疗在5FU基础上联合奥沙利铂，生存获益似乎与MMR状态无关,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,研究设计,评价接受FOLFOX为基础辅助治疗的III期结肠癌患者中MMR状态对预后的影响，包括散发和家族性MSI亚型汇总了2项大型随机辅助治疗研究的数据NCCTG N0147PETACC-8,入组的患者限于KRAS外显子2野生型两个治疗组的DFS率没有统计学上的显著差异前瞻性收集了用于生物标志物分析的标本区分MSS和MSI的方法：免疫组化检测MLH1，MSH2和MSH6的蛋白表达BRAF突变和KRAS突变的检测方法：RT-PCR区分散发和家族性MSI方法：MLH1基因启动子甲基化检测,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,散发及家族性MSI亚型的确定,IHC,MLH1、MSH2及MSH6蛋白表达,MSS,表达缺失,MSH2、MSH6,MLH1,BRAF V600E突变检测,散发MSI病例,MLH1启动子甲基化,家族性MSI病例,无突变,突变,否,是,完整表达,临床病理特征,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,不同MMR状态下的生存数据没有显著差异,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,不同MMR状态下的生存数据亚组分析：DFS,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,不同MMR状态下的生存数据亚组分析：OS,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,MSI患者中：散发病例 vs 家族病例,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,结论,汇总在接受FOLFOX为基础辅助化疗的III期结肠癌患者中整体人群：MSI不是一个显著的预后因子亚组分析：对于单纯FOLFOX辅助化疗亚组而言，MSI是DFS和OS的预后因子；对于FOLFOX+西妥昔单抗辅助化疗亚组而言不是MSI人群：散发病例较家族病例临床结局更差需进一步研究西妥昔单抗影响MSI预后判断作用的原因,Zaanan A, et al. 2015 ASCO Abstract 3506.,3508,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,HER2通路双重阻断用于mCRC(HERACLES研究),研究背景与设计,来源mCRC患者异体移植的研究显示HER2扩增是西妥昔耐药的驱动因素患者来源异体移植mCRC对拉帕替尼及曲妥珠单抗双重HER2阻断治疗敏感，而对任何单一阻断治疗不敏感,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,基线特征,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,安全性和耐受性,耐受良好没有4-5级毒性主要毒性：胃肠道(最高2级)；皮肤(1人3级)；乏力(3人3级)没有因患者要求而撤出治疗没有心脏毒性事件依从性良好96.4%的给药按计划进行没有患者因为毒性而脱落治疗超过50%的治疗应答者治疗超过6个月(范围5.3-16+个月),Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,缓解率,缓解率为34.7%，达到主要终点根据方案设计，缓解率需要达到6/27，方证明有效,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,78%达到疾病控制,肿瘤缓解根据HER2 IHC评分,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,至进展时间根据HER IHC 评分,可评估人群的中位至进展时间为5.5个月HER2 3+患者中位至进展时间为7.3个月HER2 2+患者中位至进展时间为4.2个月上述两个亚组间没有统计学上的差异,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,结论,曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER2+mCRC有效ORR 34%，疾病控制率78%，TTP5.5个月治疗耐受性好，依从性出色HER2+ mCRC对西妥昔单抗或帕尼单抗原发耐药，HERACLES的治疗策略适用于未经抗EGFR治疗的患者双重阻断HER2是一种用于HER2+ mCRC的有价值的全新治疗方法,Siena S, et al. 2015 ASCO Abstract 3508.,3505,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,结直肠癌的综合分子学特征描述揭示免疫细胞渗透的基因预测因子,研究背景与方法,免疫构造组成在结直肠癌中具有预后重要性可预测特定免疫浸润成分的结直肠癌的分子学特征还未完全弄清大规模的测序通常使得临床和病理标本缺乏在其他恶性肿瘤中已经发现新抗原可以预测对免疫治疗的反应体细胞突变可潜在生成新的抗原,目的结合新增抗原确定结直肠癌的分子亚型探索新抗原数量(新抗原负荷)与结直肠癌中整体免疫浸润程度之间的相关性在结直肠癌中检验新抗原负荷与特定淋巴细胞反应成分和T细胞子集之间的相关性评估新抗原负荷作为结直肠癌特异性死亡的独立预后因子的地位,方法619个肿瘤标本进行全基因组测序，与正常标本对比，识别肿瘤突变整合体细胞突变和I类HLA型肿瘤以预测高亲和性新抗原将全基因组测序和新抗原结果与病理和生存信息进行整合,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,基线特征,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,高突变肿瘤有更多新抗原,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,结直肠癌中免疫浸润的特征描述,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,新抗原负荷与整体淋巴细胞浸润和特异淋巴细胞反应成分相关,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,HLA突变在TIL的肿瘤中富集,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,新抗原负荷与记忆T细胞浸润相关,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,新抗原负荷对结直肠癌特异生存有预后意义,单独突变负荷不是结直肠癌特异生存的独立预后因子,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,* 经过肿瘤分期分层、经过年龄、性别、肿瘤部位和肿瘤级别调整,结论,高度微卫星不稳定性(MSI-H)和PoIE突变肿瘤有更多新抗原新抗原负荷与整体淋巴细胞评分、TILs、克罗恩样免疫浸润以及记忆T细胞相关HLA突变富集于TILs的肿瘤新抗原负荷是结直肠癌特异生存的独立预后因子整合癌症样本的全基因组测序和临床病理信息可行,Giannakis M, et al. 2015 ASCO Abstract 3505.,3514,IvesonT, et al. 2015 ASCO Abstract 3514.,3个月 vs. 6个月奥沙利铂为基础辅助化疗：一项国际III期随机非劣效研究的毒性和生活质量数据 (SCOT),研究背景,结直肠癌是全球第4高发肿瘤2项大型随机研究显示氟尿嘧啶为基础化疗基础上加用奥沙利铂可提高3年无病生存率(MOSAIC和NSABP研究)NSABP C07研究中的奥沙利铂剂量比MOSAIC低25%奥沙利铂的主要累积毒性是感觉性周围神经病变，这可能变为永久性的，显著影响生活质量能否通过减少辅助治疗时间来达到同样疗效而毒性更低？,IvesonT, et al. 2015 ASCO Abstract 3514.,研究方法,SCOT是一项国际随机非劣效研究，主要终点为3年DFS非劣效界值 HR 1.13 (单侧2.5%)入组患者为完全切除的III期或高危II期结直肠癌在867例患者中评价毒性(治疗阶段)采用NCI-CTCAE 版本3在1681例患者中评价生活质量，1776例患者中评价神经病变(治疗阶段和随访阶段)采用EORTC QLQ-C30/EQ-5D和GOG-Ntx4,IvesonT, et al. 2015 ASCO Abstract 3514.,基线特征,IvesonT, et al. 2015 ASCO Abstract 3514.,毒性和生活质量,发生31例毒性死亡，相等分布于两个治疗组两个治疗组中各有16%没有完成3个月的治疗都是预期发生的毒性腹泻和中性粒细胞减少的毒性通常在前3个月的治疗中已经建立，后3个月因此调整剂量的情况不多累积的感觉性周围神经病变3个月治疗：2/3级毒性 24%6个月治疗：2/3级毒性 56%1年时，6个月治疗组较3个月治疗组的感觉性周围神经病变问卷评分更差同样6个月治疗组较3个月治疗组的生活质量在第4-6个月时恶化，第12个月时差距缩小,IvesonT, et al. 2015 ASCO Abstract 3514.,结论：唯一累积的毒性为周围神经病变治疗时生活质量发生恶化，但在1年时会恢复，即便有累积的神经毒性提示当前QOL工具不能充分捕捉神经毒性相关的生活质量下降,3524,Rajakannu M, et al. 2015 ASCO Abstract 3524.,结直肠癌肝肺转移灶的序贯切除：哪些患者适用？,研究背景,切除结直肠癌肝或肺转移灶是已达成共识的治疗策略对于肝肺同时存在转移或切除某一转移部位后在另一个部位复发的患者手术治疗策略存在争议我们旨在提出序贯肿瘤切除，辅以围手术期化疗，以获得潜在治愈可能主要终点：OS，第一次转移灶手术到末次随访或死亡次要终点：确认生存的预后因子开发一个临床使用方便的长期生存预测评分治愈，末次治愈性转移灶手术后的5年无病生存,mCRC1990-2012N=156发生肝肺转移肝肺病灶都行切除手术无其他部位转移无失访,Rajakannu M, et al. 2015 ASCO Abstract 3524.,结果,最终150例患者接受了肝和肺转移灶切除并且完成随访89例男性，61例女性30%直肠癌，70%结肠癌中位肝和肺切除手术的数量分别为2和1中位肝和肺转移灶切除的数量分别为3和1第1次转移灶切除术后的中位OS为6.2年中位随访时间为4.9年治愈率(5年DFS为10%)没有确认长期生存的预后因子,Rajakannu M, et al. 2015 ASCO Abstract 3524.,预后评分模型与生存结果,建立的预后评分模型,以3为截值的OS曲线,Rajakannu M, et al. 2015 ASCO Abstract 3524.,结论,序贯切除肝肺转移灶可获得良好的长期生存较少的患者获得“治愈”可能-本研究中10%患者获得治愈采用5个手术前因素来确立6个独立预后因子和预后评分模型评分越高，生存预后越好，获得治愈的机会越大3分的手术效果存在质疑如果存在肝肺转移的话，需要质疑单独切除肝转移的效果,Rajakannu M, et al. 2015 ASCO Abstract 3524.,ROC曲线,检测结果变量：LLM评分,Rajakannu M, et al. 2015 ASCO Abstract 3524.,BRAFV600E和KRAS外显子2突变在接受FOLFOX西妥昔单抗辅助治疗的微卫星稳定(MSS)的III期结肠癌患者中的预后价值：PETACC8 & N0147研究3934例患者的汇总分析,3507,Taieb J, et al. 2015 ASCO Abstract 3507.,研究方法与结果,方法仅对MSS肿瘤的BRAFV600E和KRAS外显子2突变进行分析评估研究与治疗组特异性预后价值并判断同质性，随后对汇总数据进行分析主要评估突变与至复发时间(TTR)、复发后生存(SAR)和OS的相关性多变量分析对治疗和协变量进行校正协变量：年龄、性别、分化程度、T/N分期、肿瘤部位、ECOG PS、有无梗阻及穿孔结果纳入5577例患者，3934个肿瘤为MSS并可评估BRAF与KRASBRAF突变279例；KRAS突变1450例；野生型2205例与野生型相比，两个突变都与更短的TTR/OS相关，并得到多变量分析验证治疗组(西妥昔单抗)与KRAS/BRAF突变无交互影响TTR: P=0.38OS: P=0.16,Taieb J, et al. 2015 ASCO Abstract 3507.,研究结果 (续),结论：在这项接受FOLFOX辅助治疗的已切除III期MSS结肠癌患者的大型汇总分析中，BRAFV600E或KRAS2突变(包括密码子12或13)是显著更短的TTR/SAR/OS的独立预测因素未来的临床研究应将这些因素作为分层因素考虑在内,Taieb J, et al. 2015 ASCO Abstract 3507.,中位SAR：野生型, KRAS M+, BRAF M+ 2.57, 2.09, 1.0年KRAS M+ vs. 野生型: HR=1.20; 95%CI:1.01-1.44; P0.0001BRAF M+ vs. 野生型: HR=3.01; 95%CI:2.32-3.93; P0.0001,探索BRAF突变在晚期CRC的不良转归：来自随机临床研究2530例患者的分析,3509,Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Abstract 3509.,研究方法与结果,方法：评估COIN(N=1284)/FOCUS(N=787)/PICCOLO(N=459)三项研究中单纯化疗组2530例患者的BRAF突变状态终点包括：PFS、ORR、进展后生存(PPS)与OS治疗包括：一线OXFU持续化疗或计划无化疗间期(COIN)、序贯一线FU二线(5-FU单药或IrFU/OxFp)(FOCUS)；二线伊立替康（PICCOLO）计划分析：比较BRAF-MT与BRAF-WT人群的预后差别；结果根据相关预后因素如原发肿瘤部位（PTI）和MMR状态进行调整。结果：231例患者(9.1%)为BRAF突变相比WT，BRAF-MT人群中右侧PTL（58%vs24%，p0.0010）、腹膜转移（22%vs14%，p=0.003）、dMMR（13%vs3%，p0.001）比例更高，在一线及二线治疗人群中均是如此。,Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Abstract 3509.,研究结果（续）,BRAF突变一线治疗人群的OS显著较差，但二线中并非如此。,Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Abstract 3509.,一线：mOS 10.8 vs 16.4m（HR=1.48，p0.001）,二线：mOS 6.9 vs 10.2m（HR=1.17，p=0.33）,研究结果（续）,BRAF-MT状态对PFS和RR影响不大：,Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Abstract 3509.,一线治疗进展之后，BRAF-MT患者的PPS（进展后生存）显著下降，与一线治疗方案无关： PPS：4.2 vs 9.2m，调整后HR=1.69（1.41-2.06），p0.001BRAF-MT经12w化疗后稳定的患者，经过计划无化疗间期，生存无受损： 间断化疗vs. 持续化疗（BRAF-MT vs. BRAF-WT）: OS：调整后HR=0.97（0.80-1.17），p=0.75 PFS：调整后HR=1.09（0.91-1.31），p=0.33,研究结果 (续),BRAF突变患者在一线进展后接受二线治疗比例更低COIN研究后治疗：39% vs. 60%; P=0.002二线化疗的持续时间无显著差别（p=0.20）但BRAF突变患者一旦开始接受二线治疗后，二线化疗期间或化疗后的预后并非显著更差,Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Abstract 3509.,研究结论,结论：BRAF突变患者不佳生存不良预后随着进展后加速恶化，更不可能接受后续治疗的机会更少，因此，医师需要额外浸提警惕。然而，在未进展时，BRAF突变患者仍可“享受”治疗休假，同样也可以从二线化疗中获益。临床中观察到快速进展的患者，进展后活检对于明确生物学机制是非常有必要的。,无症状不可切一线诱导治疗未进展mCRC患者切除或不切除原发病灶：一项III期多中心随机对照开放标签有效性研究,TPS3628,Chen G, et al. 2015 ASCO Abstract TPS3628.,研究设计,无症状mCRC患者能否从原发病灶的姑息性切除中获益？回顾性研究的结果存在争议本研究是第1个评价该治疗策略的随机研究