HAP的诊治策略

肝脏炎症及其防治专家共识共识解读,1,No inflammation，no liver disease？,自身免疫性肝炎,脂肪性肝炎,遗传代谢性肝病？,抗“炎”？何为炎症？何为“肝脏炎症”？,炎症持续存在，肝脏损害持续进展控制炎症反应即能阻止肝损害进展在病因未完全消除之前，炎症损害仍然存在ALT水平反映肝损害程度和进展，但不能代表肝功能ALT正常，肝脏储备功能可能丧失殆尽（肝衰竭），或者肝脏组织炎症坏死明显（乙肝免疫耐受期？）ALT水平较高，肝脏代偿功能可能良好,抗炎保肝是肝病综合治疗的一部分,针对病因治疗的同时辅以保肝慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎使用干扰素期间ALT持续异常病因治疗效果不佳，或出现生化反弹时耐核苷类药物：慢性乙型肝炎无效或无法继续：慢性丙型肝炎,抗炎保肝是肝病综合治疗的一部分,无法实施病因治疗的肝病需保肝，或以保肝治疗为主自身免疫性肝病部分丙型肝炎各型急性病毒性肝炎不明原因肝损伤药物性肝损伤酒精性肝病,抗炎保肝治疗的现状-药品很多！,经过国家SFDA正式批准上市的保肝药物种类繁杂，包括各种院内自制药物在内，估计保肝药达百种之上,仅仅是一部分！,药品很多，是否出现乱象？,使用不足和使用过度的现象是否同时存在？病因治疗与保肝治疗的关系？保肝药的适应证、药物选择和疗程？作用机制类似的药物同时处方的现象有吗？有多少？保肝药物作用机制究竟是什么？现有的保肝药有分类吗？应该分类吗？分类的依据是什么？不同类药物“联合”使用的现象有多少？转氨酶正常者是否应该处方保肝药物？,针对上述种种问题，是否应该制订和由谁来制订“通用”的指导临床保肝规范用药的指南？比如“抗炎保肝药”物临床应用指南或共识？,肝病领域相关专家的“共识”,2012年11月23日在南京召开了“抗炎保肝药物机制及诊治共识专家会”到会专家如下： 陈成伟 王宇明 任 红 缪晓辉 孟庆华 田德英 尚 佳 徐小元 叶晓光 施光峰 茅益民 等13位抗炎保肝的共识：缺乏循证？我们不写谁写？我们不说谁说？,肝脏炎症及其防治专家共识(草案)首次讨论会,2013年9月14日 杭州 举行了共识（草案）讨论会到会专家如下（感染病学会、肝病学会、消化学会） 李兰娟 王宇明 缪晓辉 王贵强 徐小元 等42位专家们提出大量修改意见 和建议,肝脏炎症及其防治专家共识推动,主要内容,大纲,13,肝脏炎症的定义、病因、及其发病机制肝脏炎症的诊断、ALT指标的评价抗炎保肝在肝病综合治疗中的地位抗炎保肝药物疗效评价、分类、药物作用机制抗炎保肝治疗建议抗炎保肝药物的用药的原则,肝脏因病毒、药物、酒精或代谢异常引起的炎症改变* 广义肝脏炎症实际上包括几乎所有肝病（liver disease）,肝脏炎症常见病因,病毒性肝炎,药物性肝炎（中毒性）,非酒精性脂肪性肝炎,酒精性肝炎,自身免疫性肝炎,中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)J.中华临床感染病杂志,2012,5(6):321-327.,肝脏炎症的定义和病因,机体感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等,药物及肝毒性物质、抗肿瘤化疗药物,长期大量饮酒导致,代谢应激性肝脏炎症损伤,病因尚未完全阐明,14,炎症反应的通路：诱导物 感受细胞 炎症介质 靶细胞。,InducersPAMPs是致病微生物的一些高度 保守成分，如脂多糖(LPS)、肽聚糖、脂蛋白、细菌DNA、病毒双链NA等。DAMPs既可由坏死细胞在胞膜破裂后释放( 非凋亡细胞 )，也可由激活的炎症细胞分泌。PAMPs 和 DAMPs 均可激活肝脏的 固有防御机制，从而启动炎症反应。,炎症反应是一个多因素 多细胞 多通路 多层次 进行性的复杂的病理生理反应,Mediators-在炎症过程中，由细胞释放或体液中存在的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质，包括细胞因子、脂类炎症介质( 如前列腺素) 、黏附因子及氧自由基等。,在肝脏炎症中，诱导物主要是病毒、细菌、各种有害刺激物质以及各种内源性损伤物( 细胞和介质的改变，包括DNA及蛋白质的变性损伤 、 细胞的坏死等) 。,感受细胞主要是免疫及炎症细胞，如库普弗细胞、中性粒细胞、内皮细胞等，其中库普弗细胞在肝脏炎症中起着关键作用 。,炎症反应是各种肝病的共同通路,大量淋巴细胞浸润,肝脏炎症的病理学改变 炎症细胞浸润,17,1.细胞水肿气球样变2.毛玻璃样变性3.嗜酸性变,气球样变,毛玻璃样变性,肝脏炎症的病理学改变细胞变性,18,点状坏死,桥接坏死,碎片状坏死,大片状坏死,肝脏炎症的病理学改变细胞坏死,19,肝脏炎症的病理学改变假小叶形成,20,肝脏炎症的病理学改变结构性破坏,21,注：BN：桥接坏死（bridging necrosis）；PN：碎屑样坏死（piecemeal necrosis）,王泰龄,刘霞,高琳,等.对慢性肝炎分类、分级分期的探讨J.中华肝病学会肝脏病杂志, 1995; 3(3):130-133.,慢性肝炎分级分期标准,22,各种致肝损伤因子：病毒、药物、酒精、自身免疫、脂肪浸润等,炎症细胞浸润炎症因子释放,肝脏生化指标异常,导致或加重肝细胞损伤导致或加重肝脏纤维化导致或加重肝组织结构异常,肝衰竭肝硬化HCC,肝功能失代偿、死亡,炎症是肝脏疾病的主要病理生理学和组织学基础,23,主要内容,大纲,24,肝脏炎症的定义、病因、及其发病机制肝脏炎症的诊断、ALT指标的评价抗炎保肝在肝病综合治疗中的地位抗炎保肝药物疗效评价、分类、药物作用机制抗炎保肝治疗建议抗炎保肝药物的用药的原则,肝脏炎症辅助检查,25,肝脏炎症的诊断一般流程,患者体征，与询问病史，病毒血清学检测,肝生化检查、影像学等临床检查、肝活检,肝生化检查、评估纤维化、肿瘤标志等肝活检,是否同其他疾病混淆,是否存在病毒感染,是否存在肝脏炎症,肝脏炎症疾病进展,肝脏炎症鉴别诊断,肝生化检查是判断肝脏炎症及疾病进展的临床常用指标，其中ALT是临床应用较广泛的反映肝脏炎症的指标,注：肝活检是创伤性操作，限制了其在临床的应用,26,ALT正常值及其在肝病中应用的意义,主要存在于肝细胞浆内，细胞内浓度高于血清1 0003 000倍只要有1%的肝细胞被破坏，就可使血清酶增高一倍被WHO推荐为肝功能损害最敏感的检测指标国外有研究显示：ALT ULN应为：女19 IU，男30 IU，对于检测青少年早期肝病具有更高的敏感度，这对国内临床有一定借鉴意义,Hepatology, 2007, 46:1750-1758,Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变,Pattern A：ALT没有波动，但一直处于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D：ALT一直处于正常水平,一项对CHB患者随访的常规临床评价及肝组织活检结果显示：,ALT是炎症进展的重要标志,28,Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,ALT升高是炎症进展的重要标志,ALT一直处于较高水平，或者ALT经常波动，从未恢复正常,29,228例ALT正常或 60IU/L患者METAVIR结果显示：G276.5%S294.3%,Jae Y.Cheong,Dong J.Kim,Seong G.Hwang,et al. Serum markers for necroinflammatory activity in patients with chronic viral hepatitis and normal or mildly elevated aminotransferase levels.Liver International,2011:1352-1358,ALT正常或轻度升高的慢性肝病患者炎症、纤维化明显,30,ALT与肝脏炎症的关系,血清ALT是反映肝脏炎性损害的常用指标，能较客观反映肝脏炎症严重程度及肝病的疾病进展重视个体的ALT波动ALT的高低与肝损程度不一定完全相关，还需与病情演变经过相结合。所谓正常值，是指的95%可信限。正常人少数可轻度超出（5%），患者也可在正常范围或暂时处于正常范围内（如乙肝携带者、长期饮酒者等）。还应结合B超等其他指标综合判断；,主要内容,大纲,32,肝脏炎症的定义、病因、及其发病机制肝脏炎症的诊断、ALT指标的评价抗炎保肝在肝病综合治疗中的地位抗炎保肝药物疗效评价、分类、药物作用机制抗炎保肝治疗建议抗炎保肝药物的用药的原则,肝病发展的不同阶段及治疗重点,*:病因治疗是针对各种肝病因进行针对性治疗，包括抗病毒、戒酒、停用导致肝损害的药物、改变生活习惯、加强运动等。 :更多的是对症治疗，如免疫抑制等。,保肝药物作用靶点,肝细胞坏死,病因治疗*,细胞异常增生基质增加炎症反应细胞膜损伤脂质代谢紊乱能量代谢紊乱自由基引起损伤,对症治疗,抗肝纤维化 抗肝硬化治疗,病毒性肝炎酒精性肝炎药物性肝炎非酒精性脂肪肝自身免疫性肝炎代谢性疾病 ,等,抗癌治疗 肝移植,肝纤维化肝硬化,肝细胞癌肝功能衰竭,33,“病因”与“肝炎”的关系,“病因”是肝脏疾病的根本原因，而“肝炎”是肝脏疾病进展的直接因素。应该采用针对“病因”及“肝炎”的综合治疗；某些肝病，病因治疗困难，如：遗传代谢性肝病、自身免疫性疾病；某一时期，“肝炎”有可能转变为“病因”，是疾病恶化的主要因素；如：急性病毒性肝炎、重症肝炎；,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B 2009,CHB患者经抗病毒治疗后生化复常率常不理想,%,%,%,%,%,%,HBeAg阳性,ALT复常率,HBeAg阴性,ALT复常率,%,%,%,%,%,%,现有单纯抗病毒治疗炎症控制不理想 抗炎护肝药物治疗依然必要！,抗病毒治疗：CHB,35,短期抗病毒治疗的肝脏炎症及纤维化改善率不理想,NEJM 1998 339:61-68 2.阿德福韦酯437,438研究3.Gestroentology 2006:131:1743-17514.恩替卡韦022,027,026研究 5.替比夫定007GLOBE研究,抗病毒治疗：CHB,36,抗炎保肝的重要性,病因治疗,对症治疗,37,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗1,2对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物1,2HBV所致的肝脏炎症坏死及肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础1肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础2因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展2,1、2010慢性乙型肝炎防治指南；2、2005慢性乙型肝炎防治指南,抗炎保肝在综合治疗中的地位和意义,38,主要内容,大纲,39,肝脏炎症的定义、病因、及其发病机制肝脏炎症的诊断、ALT指标的评价抗炎保肝在肝病综合治疗中的地位抗炎保肝药物疗效评价、分类、药物作用机制抗炎保肝治疗建议抗炎保肝药物的用药的原则,抗炎保肝药物的疗效如何评价？,Add Your Title,临床疗效评价-生化指标改善 （主要参考ALT）-病理组织学改善(炎症及纤维化分级改善),药物作用机制 -作用靶点,综合评价药物疗效,40,保肝药物的分类及其作用机制,黎规丰,张周英,杨成密,等.常见保肝药的分类及作用.中国实用医药 2012; 7(26) : 236-238,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.,41,谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成的三肽化合物，半胱氨酸上的巯基为其活性基团，易络合。谷胱甘肽通过参与中和活性氧化物、抗脂质过氧化损伤及解毒等作用减少自由基对细胞膜及DNA的损伤，因而在炎症时能够降低体内炎症物质的水平。还原型谷胱甘肽 氧化型谷胱甘肽。代表药物：古拉定、阿拓莫兰,谷胱甘肽,硫普罗宁,N-（2-巯基丙酰基）-甘氨酸,硫普罗宁:含游离巯基的甘氨酸衍生物通过提供巯基，并活化超氧化物歧化酶，从而增强肝脏对抗各种损害的能力。 同时可清除氧自由基，具有一定抗肝脏毒物的功能临床常用于药物性肝损伤及重金属解毒谨防过敏性休克；代表药物：凯西莱、诺宁、巯丙甘、治尔乐,多烯磷脂酰胆碱对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常代表药物：易善复、肝得健、易必生,刘梅等 ，肝脏，2006；11；43-5.,补充丢失磷脂,修复细胞完整结构,修复细胞膜,多烯磷脂酰胆碱,水飞蓟素,菊科植物水飞蓟的种子中提取的主要有效成分;通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性、保护肝细胞膜,改善肝功能,抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运,中断其肝肠循环,对抗多种肝脏毒物所致的肝损伤;代表药物：利加隆、水飞蓟素片（西列宾胺）、水林佳,甘草酸制剂,从甘草中提取的有效单体，有18-a，18-两种单体，现代研究表明，18-a具有比18-更好的抗炎保肝作用，且安全性更好；作用机理：通过抑制磷脂酶A2活化，减少细胞因子形成，抑制过氧化物歧化酶活性，减少自由基产生，多环节，多靶点减轻肝脏炎症反应，恢复肝细胞功能；代表药物：美能、甘利欣、天晴甘平、天晴甘美,甘草酸制剂机制明确、获多个指南推荐,1.Hiromitsu Kumada, Hepatology Research 2010; 40: 813,中华医学会相关肝病学会分会,*注：其他日文指南尚未见英文版,47,各类保肝药物作用靶点,钟才云.南京医科大.2013（IN PROGRESS）,研究表明，甘美（-甘草酸）剂量依赖性地显著抑制由炎症刺激诱导的PLA2/AA、NF-B 和MAPK/AP-1关键炎性反应信号通路的活性,三条主要炎症反应通路： PLA2/AA信号通路 NF-B 信号通路 MAPK/AP-1信号通路,异甘草酸镁抗炎机制最新研究进展,IG：异甘草酸镁,49,相对于其他甘草酸，异甘草酸镁更优秀,茹仁萍, 等. 中国药业. 2001; 10(9):29.,研究应用CaIN-FCA建立小鼠慢性肝炎模型，并使用两种甘草酸18H差向异构体进行治疗，旨在研究甘草酸对慢性肝损伤小鼠肝组织花生四烯酸代谢的影响,18-GA（异甘草酸镁）对慢性肝损伤小鼠肝脏的LTB4、LTC、TXA均有显著抑制作用，对PGI2有明显调高作用，但18-GA（-甘草酸）组作用不明显,50,异甘草酸镁 -近20年唯一批准急性药物性肝损伤的临床适应症的保肝药物,原说明书本品适用于慢性病毒性肝炎。改善肝功能异常。,新说明书本品适用于慢性病毒性肝炎和急性药物性肝损伤。改善肝功能异常。,New！ 急性药物性肝损伤,主要内容,大纲,52,肝脏炎症的定义、病因、及其发病机制肝脏炎症的诊断、ALT指标的评价抗炎保肝在肝病综合治疗中的地位抗炎保肝药物疗效评价、分类、药物作用机制抗炎保肝治疗建议抗炎保肝药物的用药的原则,抗炎保肝治疗建议,重视肝脏基础疾病保肝？降酶？退黄？保肝？,有基础肝脏疾病者更容易发生肝损伤： 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 致肝病因子影响药酶活性 酒精、自身免疫、病毒,易被忽视的问题肝病基础,54,降酶=保肝？！误区！,降酶保肝：肝酶是反映肝脏损害的灵敏指标,ALT主要存在于肝细胞浆中；AST主要存在于肝细胞线粒体内肝细胞损伤后ALT、AST释放入血，ALT、AST升高高水平ALT导致乏力、恶心、呕吐、纳差、腹胀等消化不良症状是否应该根据ALT水平来决定保肝药物的应用剂量和疗程？,缪晓辉：保肝药物：共识与争议.肝脏，2010,降酶保肝：保肝药可修复或防止肝细胞进一步损害,介于对症治疗和对因治疗之间保肝可以达到修复损害的肝细胞和防止肝细胞进一步受损的目的,降酶保肝：降酶药物的机制是抑制或破坏酶的活性,症状消失，肝损害未终止酶活性正常肝细胞损坏仍在持续用药后常常出现ASTALT五味子类药物、双环醇、联苯双脂是降酶药，可以减轻症状，但不保护肝细胞预防性降酶用药可能会掩盖肝损害时的ALT升高，从而干扰判断，有害无益,降酶和保肝代表药物,1 田庚善.病毒性肝炎的治疗J.中西医结核肝病杂志,1991,(1):8-9.,以药物性肝损伤为例,DILI分型肝细胞型ALT3ULN；ALT/ALP 5 胆汁淤积型ALT2ULN；ALT/ALP 2混合型ALT 3 ULN；ALP 2 ULN2ALT/ALP5,退黄？保肝？,胆红素升高“退黄”or“保肝”,需要判断胆红素升高的因素肝细胞型：保肝药物 胆汁淤积型：利胆退黄药物临床上常见混合型的：综合治疗,药物性肝损害多有肝内胆汁淤积熊去氧胆酸有一定作用，但最强适应症证是PBC糖皮质激素有明确效果，合适于药物性肝损害保肝也能“利胆”，例如甘草酸制剂也具有一定的利胆作用避免陷入“以黄退黄”的误区,关于退黄药物的使用,62,主要内容,大纲,63,肝脏炎症的定义、病因、及其发病机制肝脏炎症的诊断、ALT指标的评价抗炎保肝在肝病综合治疗中的地位抗炎保肝药物疗效评价、分类、药