X染色体遗传病

X染色体遗传病,鄂尔多斯东胜医院检验科赵启2014.11.6,提纲,X染色体与巴氏小体莱昂假说及新莱昂假说X染色体数目异常及相关遗传病X染色体结构异常及相关遗传病,人类染色体核型,X染色体 与巴氏小体,在哺乳动物体细胞核中，除一条X染色体外，其余的X染色体在细胞间期螺旋化呈固缩状态，浓缩成染色较深的染色质体，此即为巴氏小体（Barr body），又称X小体，通常位于间期核膜内缘。 无论男性还是女性，在二倍体的体细胞中，均只有一条有活性的X染色体，正常女性体细胞中的一条X染色体失活（Lyon假说 ）。,巴氏小体,确定胎儿性别查出性染色体异常的患者,X染色体失活中心（X inactivation center，Xic）Xq13及此中心内的Xist 基因调控X染色体失活。 Xist基因仅在失活的X染色体上表达，转录产物是非编码的长链RNA，此RNA会从Xic开始，逐渐将失活的X染色体包裹，募集染色体失活相关的组分，例如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、DNA甲基化酶等，引起失活X染色体组蛋白去酰化和DNA甲基化，导致基因沉默。,X染色体失活中心的基因调控- Xist 基因,莱昂假说（Lyon hypothesiis）,英国学者M.F.Lyon认为，这种异固缩的X染色体（巴氏小体）缺乏遗传活性，提出“莱昂假说”，其主要内容：（1）巴氏小体是一个失活的X染色体，失活的过程就称为 莱昂化（lyonization）；（2）在哺乳动物中，雌雄个体细胞中的两个X染色体中 有一个X染色体在受精后的第16天（受精卵增殖到 5000-6000，植入子宫壁时）失活；（3）两条X染色体中哪一条失活是随机的；（4）X染色体失活后，细胞继续分裂形成的克隆中，此条染色体都是失活的；（5）生殖细胞形成时失活的 X染色体可得到恢复。,Lyon假说示意图,三色猫，又叫玳瑁猫。雌性的三色猫腹部的毛是白色的，背部和头部的皮毛由桔黄色和黑色斑组成，十分漂亮。 这种雌猫是一个X-连锁基因杂合体，X-连锁的b基因控制橙色毛皮，其等位基因B是控制黑色的毛皮。带有b基因的X染体若失活，B基因表达产生黑色毛斑，若带有B基因的X染色体若失活，b基因表达则产生橙黄色毛斑。,Lyon假说补充学说,X染色体的部分失活 约10%15%的基因逃避了失活。但逃避失活的等位基因的表达水平有很大的差异。由于逃避失活而易使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因。 逃避失活的基因： 假常染色体区上的基因。 不在假常染色体区，但在Y染色体上有相应同源基因的基因。 在Y染色体上没有相应拷贝的基因，也不在假常染色体区上，但是由于靠近假常染色体区，因而具有部分活性。 异常X染色体的非随机失活 正常情况下胚胎大约8细胞时期就开始发生X染色体随机失活。 当某一X染色体存在自身的结构异常，那么这条异常的X染色体总是优先失活（环状X染色体除外,因为环状X染色体上的Xist基因不表达)。 如果一条X染色体与常染色体发生易位，则正常的X染色体优先失活。,11,X染色体数目异常遗传病,特纳综合征（Turner syndrome）克氏综合征（Klinefelter syndrome）多X综合征 （XXX syndrome）,12,13,Turner syndrome,Turner 综合征又称先天性卵巢发育不良、性腺发育不全，是最常见的性染色体异常。Turner综合征是唯一已知的性染色体单体病（sex chromosome monosomy）。1938年 Turner 最早发现发病率：1/5000(女新生儿)99%的Turner 综合征都在胚胎期流产，约占早孕期流产的15%,14,Turner syndrome-核型分类,15,eg. 1 B11953，女，25岁， Turner 综合征表型，核型分析结果为45,X/46,XX/47,XXX嵌合体,16,eg. 2 B11962，女，24岁 Turner 综合征表型 核型分析结果46,X,i(Xq),17,Turner syndrome-临床表现,典型患者： 身高不超过140cm Xq缺失： 身高相对正常含母源性X： 平均身高较典型者高 嵌合体： 视嵌合比例而定,典型临床表现：身材矮小,TS患者，17岁,138cm,153cm,175cm,18,Turner syndrome-临床表现,面部异常：上颌骨狭窄、内眦赘皮、耳廓异常、面部色素痣，色素斑 颈部异常：后发际低、颈蹼、短颈,19,Turner syndrome-临床表现,四肢异常：肘外翻、膝关节异常、第四掌骨和/或足趾骨短小、指甲狭窄,躯干异常：盾状胸、乳头间距宽、乳头发育不良、内陷,20,Turner syndrome-临床表现,性发育异常,早期卵巢发育基本正常，很快萎缩呈索状；青春期患者的 卵巢呈无卵泡性结构，无正常功能，导致激素水平低下；大部分患者出现原发性闭经、不孕；外生殖器：阴毛、外阴、乳腺等第二性征发育不良。,21,Turner syndrome-临床表现,智力发育,智力在正常范围内，但低于其正常同胞部分患者出现立体感觉异常，缺乏方向感，空间定位困难语言表达能力差,其他内脏畸形,先天性心脏病：主动脉狭窄，主动脉瓣狭窄，二尖瓣脱垂马蹄肾,22,Turner syndrome-染色体检查,遗传学检查方法： 染色体检查 （常规） FISH、PCR （必要时，检测嵌合体） CGH array （新兴方法） 产前诊断方法 检测孕妇血清抑制素A和hCG水平 B超 胎儿染色体分析 羊水细胞快速FISH,23,Turner syndrome-治疗,激素治疗：,9岁起：生长激素 持续至骨骺闭合,12岁起：雌激素 诱导青春期 改善第二性征发育 促进月经来潮 预防骨质增生,月经来潮后： 雌、孕激素周期性替代治疗，持续用药至40-50岁,9,12,24,Klinefelter syndrome,又称XXY综合征或克氏综合征发病率1/1000是引起男性性功能低下的最常见的疾病,25,Klinefelters syndrome-临床表现,典型表现 身材高大、细长、下肢较长 青春期后第二性征发育异常： 小阴茎，小睾丸，胡须、体毛稀少，阴毛呈女性分布，喉结不明显，乳房过度发育 通常为不育，并因此就诊,26,患者29岁，婚后不育3年。身高178cm，体重86kg，智力稍差，无须，喉结不明显，腋毛、阴毛稀少，小阴茎，小睾丸,27,Klinefelters syndrome-治疗,激素治疗 雄激素替代疗法：12-14岁开始 促进并维持第二性征发育、心理、行为发展 注意预防前列腺肥大外科治疗 纠正体态：乳房整形术、脂肪抽吸术心理治疗辅助生殖,28,XXX syndrome,发病率：1/1000（活产女婴）其他可能核型：48,XXXX / 49,XXXXX，随X染色体数目增加 表型趋于严重通常在新生儿筛查时检出,29,XXX syndrome-临床表现,生长发育：与正常女性相同，小头，身材可略高于平均水平；青少年-成人转变期内可出现明显的行为异常月经不规则生育能力：通常正常，后代染色体畸形的风险增加智商：普遍低，70%的患者有学习困难极少数患者：反社会行为，心理问题,X染色体结构异常遗传病,脆X综合征Xp22 缺失综合征Xq26 缺失综合征其他位点结构异常病例分享,脆性X综合征,脆性X综合征（fragile X syndrome），又称Martin-Bell综合征，是最常见的X连锁的单基因性智力低下综合征（OMIM 309550）发病率仅次于21-三体综合征群体发病率：男性全突变率1：36004000，女性全突变率1：40006000台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例,发展背景,1943年Martin和Bell于伦敦首次报道这种X连锁的智力低下家系1969年美国Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系中，发现均带有一条长臂末端具随体样结构的C组染色体，并经放射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色体”1977年澳大利亚Sutherland，定位于Xq27，并命名为脆性部位（fragile site），脆性X综合征因此得名1991年脆性X综合征致病基因被Verkerk等用定点克隆技术在Xq27.3附近发现，命名为脆性X智力低下基因1（fragile X mental retardation 1FMR1），此时该病才被确定为单基因遗传病。,遗传病理学FMR1基因,FMR1（Fragile X Mental Retardation 1） 定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子 5UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序列，重复序列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和AGG嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。,遗传病理学FMRP蛋白,脆性X智力低下蛋白（FMRP） 它是一种RNA结合蛋白，其结构中含有结合RNA的功能片段、细胞核输出讯号区段和细胞核定位讯号区段。FMRP能够和特定的mRNA结合，并将之从细胞核携带运输至细胞浆特定的位置翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑性。,遗传病理学,FMR1基因突变 FMRP不表达 FXS,遗传病理学嵌合体,15-20%的脆性X综合征存在嵌合现象：大小嵌合 体细胞中前突变与全突变嵌合甲基化嵌合 基因超甲基化与非甲基化嵌合,临床特征FXS（1）,智力障碍 男性患者大多数都表现为中度至重度智力障，这与甲基化嵌合体及前突变/全突变嵌合体有关 约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数表现为难以觉察的或轻度的智力障碍，女性全突变携带者是否患病及患者智力障碍的差异是由于X染色体差异性失活所致。,临床特征FXS（2）,特殊面容 颜面瘦长 前额突出 耳朵大 下巴前突下颌大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围大巨睾 青春期后表现明显,临床特征FXS（3）,语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应的语言障碍，较差的听力和记忆力，有的患者在受到刺激时，不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形式，有的还有轻度的发音缺陷、典型口吃。行为异常 可分为截然不同的两类： 胆怯、忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且有一定技能 表情欢快、好动、情绪烦躁、手势能力增强，甚至行为暴躁,临床特征FXS（4）,结缔组织异常 皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展， 扁平足，关节脱位，二尖瓣脱垂等神经内分泌功能障碍症状 出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现其它: 斜视、癫痫,临床特征FXTAS,脆性X相关性震颤共济失调综合征（FXTAS） 迟发的进行性小脑性共济失调和意向震颤 认知能力衰退，包括记忆丧失，行为困难，焦虑，孤僻，痴呆 震颤性麻痹，周围神经病变，下肢近端肌无力和自主机能障碍等 女性患者少见,治疗（1）,没有特异性治疗、早期特殊教育训练，可以采用结构化的学习环境和行为管理措施，行为矫正技术，语言训练等对患儿的症状可以有明显的改善作用。 、行为异常可以适当用药物控制，但用药要个体化并且要严密的监测，并且疗效不显著 。、对于有斜视、癫痫、二尖瓣脱垂等症状的患者给予相应的专科治疗。d、叶酸，疗效不确切。,治疗（2）,脆性X震颤/共济失调综合征： 没有特异性的治疗，注意日常生活的支持护理 脆性X相关性原发性卵巢功能不全： 有特异性的治疗，结合激素水平评估和生育要求给予相应妇产科处理,Xp22 缺失综合征,该综合征是定位于Xp22的相邻基因缺失综合征，伴随有自闭症、发育迟缓和智力低下。涉及的基因主要有： DELXp22.11, PTCHD1 ,CXDELp22.11, AUTSX4等。,临床特征,Marshall 等在2008年报道了一个患有自闭症的男孩，这个男孩从他未患病的妈妈那里遗传了一个包含PTCHD1基因的Xp22.11缺失的半合子。他的异卵双胞胎兄弟，患有发育迟缓，也同时携带了同样的X染色体。而这名先证者是470名被研究CNV基因的患有自闭症谱系障碍的大量先证者中的一位。2010年，Noor 等证明这类缺失约有167kb大小，并且包含PTCHD1基因的外显子。分析这些母亲可发现X染色体失活的高度偏斜。,临床特征,Filges等人在2011年报道了两名意大利兄弟，他们都从表现正常的母亲那里遗传了约200kb大小，包含有PTCHD1基因的Xp22.11中间缺失性染色体。其中先证者，一名6岁半的男孩，有明显迟缓的智力发育，肌张力减退，自闭症倾向及语言表达能力差。他的非语言的情感接触能力有所限制，但是没有明显的定型的或强迫行为。而他的20岁的哥哥有智力低下和肌张力减退，但没有自闭症倾向。这两兄弟在幼儿时期都曾有短暂的运动失调，但是都没有其他形态学异常表现。,又称为：46，XX性反转，3（SRXX3）而46，XX男性反转可以因为Xq26上的SOX3调控区域缺失，也可以因为该区域的重复，故又称为染色体Xq26重复综合征。,Xq26 缺失综合征,Gene-Phenotype Relationships （基因-表型关系）,临床特征,遗传：X连锁显性；泌尿生殖系统：外表正常的