急性冠脉综合征依诺肝素的应用final

急性冠脉综合征依诺肝素的应用,背景简介,我国目前ACS抗凝治疗仍以LMWH为主：UFH和LMWH是目前主要的抗凝治疗用药，而其中接受LMWH治疗的比例50%1；依诺肝素是在ACS领域被研究得最为充分的LMWH；目前临床中的普遍问题是LMWH使用不规范：包含使用剂量、PCI围手术期术前术中的衔接、根据肾功能年龄调整剂量等。,1. 中国急性冠状动脉综合征多中心临床研究协作组中国多省市急性冠状动脉综合征住院患者治疗现状与指南差距分析中华心血管病杂志, 2005. 33: 789-792,主要内容,胸痛患者的治疗策略有PCI能力医院的胸痛诊疗策略无PCI能力医院的胸痛诊疗策略胸痛诊疗策略中的ACS患者抗凝规范ACS患者抗凝治疗的注意事项,有PCI能力医院的胸痛诊疗策略,胸痛患者,10分钟内实施ECG,STEMI,NSTEMI / UA,非心源性胸痛,初始药物治疗硝酸盐，阻滞剂，ACEI，他汀类药物，阿司匹林，氯吡格雷、依诺肝素,风险分层,溶栓禁忌症,溶栓治疗,考虑 PCI,评估溶栓成功,D2B90mins,直接PCI,简化TIMI 评分Age65 岁 ST段偏差0.5mm肌钙蛋白I升高 冠脉狭窄50%,低危,中危,高危,保守治疗,在24-36h 内PCI,American Journal of Emergency Medicine (2009) 27, 595606急性ST段抬高心肌梗死临床路径释义中华医学会心血管病学分会 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志.2015:43(5):380-393,3-24h内行冠脉造影和血运重建治疗,初始药物治疗硝酸盐，阻滞剂，ACEI，他汀类药物，阿司匹林，氯吡格雷，依诺肝素,PCI需延迟（D2B90mins）,是,否,尽早实施挽救性PCI,无PCI能力医院的胸痛诊疗策略,胸痛患者,10分钟内实施 ECG,STEMI,NSTEMI / UA,非心源性胸痛,初始药物治疗硝酸盐，阻滞剂，ACEI，他汀类药物，阿司匹林，氯吡格雷、依诺肝素,风险分层,简化TIMI 评分Age65 岁 ST段偏差0.5mm肌钙蛋白I升高 冠脉狭窄50%,低危,中危,高危,保守治疗,在24-36h 内转运至PCI,初始药物治疗硝酸盐，阻滞剂，ACEI，他汀类药物，阿司匹林，氯吡格雷，依诺肝素,评估120min内可转运至PCI医院,转运至PCI医院,是,否,溶栓治疗,American Journal of Emergency Medicine (2009) 27, 595606急性ST段抬高心肌梗死临床路径释义中华医学会心血管病学分会 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志.2015:43(5):380-393,转运：3-24h内行冠脉造影和血运重建治疗,是,否,尽早转运实施挽救性PCI,评估溶栓成功,主要内容,胸痛患者的治疗策略胸痛诊疗策略中的ACS患者抗凝规范有PCI能力医院（STEMI直接PCI、溶栓后PCI 、NSTEMI患者PCI）无PCI能力医院（STEMI溶栓、NSTEMI/UA保守治疗）转运患者的无缝衔接ACS患者抗凝治疗的注意事项,European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278,2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南：STEMI直接PCI抗凝的推荐,IIa,B类推荐,2013 ACCF/AHA STEMI指南溶栓后PCI抗凝的推荐,2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction,I,B类推荐,IIa,B类推荐,对于术前已使用过依诺肝素辅助抗凝的患者，术中可继续使用,European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278,2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南：NSTE-ACS患者PCI抗凝的推荐,有PCI能力医院的依诺肝素给药方案,American Journal of Emergency Medicine (2009) 27, 595606急性ST段抬高心肌梗死临床路径释义,直接PCI：0.5mg/kg IV.,依诺肝素用于NSETMI患者PCI的给药方案：术前至少接受过至少2次治疗剂量（1mg/kg）且距离依诺肝素最后一次使用时间在8h内：无须再次给药；术前不足2次治疗剂量，或距离依诺肝素最后一次使用时间8-12 h：追加0.3 mg/kg IV.距离依诺肝素最后一次使用时间超过12h，或未接受过抗凝治疗：0.5 mg/kg IV.,胸痛患者,10分钟内实施ECG,STEMI,NSTEMI / UA,非心源性胸痛,初始药物治疗硝酸盐，阻滞剂，ACEI，他汀类药物，阿司匹林，氯吡格雷、依诺肝素,风险分层,溶栓禁忌症,溶栓治疗,考虑 PCI,评估溶栓成功,D2B90mins,直接PCI,简化TIMI 评分Age65 岁 ST段偏差0.5mm肌钙蛋白I升高 冠脉狭窄50%,低危,中危,高危,保守治疗,在24-36h 内PCI,3-24h内行冠脉造影和血运重建治疗,初始药物治疗硝酸盐，阻滞剂，ACEI，他汀类药物，阿司匹林，氯吡格雷，依诺肝素,PCI需延迟（D2B90mins）,是,否,尽早实施挽救性PCI,0.8,1. 静脉给予0.5 mg/kg依诺肝素：抗Xa活性迅速升高至有效抗凝范围，维持至2h,0.8,Br J Clin Pharmacol(2005) 60:4 364-373,一项群体药代动力学研究：546名接受择期PCI治疗的患者术前一次给予0.5mg/kg 依诺肝素静脉注射后立刻检测抗Xa因子活性。结论：对择期PCI患者，术前单次予依诺肝素0.5mg/kg可迅速达到有效抗凝效果，对手术过程较长的患者，在手术90-120min时可追加给予半剂量（0.25mg/kg）iv以维持抗凝效果,静脉单次注射0.5mg/kg依诺肝素抗Xa因子（第5，50和第95百分位）药效学曲线,静脉一次注射0.5mg/kg依诺肝素，2h后追加半剂量（0.25mg/kg）iv.抗Xa因子（第5，50和第95百分位）药效学曲线,2. 依诺肝素30mg IV继而1mg/kg SC，可快速达到有效抗Xa因子范围并持续至8h,PEPCI-PRE研究：26例ACS患者予依诺肝素30mg IV 继而15min内1mg/kg s.c.在皮下注射后5min，2h，4h，6h，8h采集血样检测抗Xa因子活性。结果： 1小时内100%患者可达到PCI有效抗Xa因子活性范围且作用持续至8小时,Jack L. Martin, et al. J Thromb Thrombolysis. 2009; 28:224-228.,2. 依诺肝素1.0mg/kg q12h SC， 注射至少4次后，有效抗Xa因子范围至少维持8h,451名UA/NSTEMI患者接受至少48小时1mg/kg依诺肝素q 12h sc治疗后，131名患者在最后一次注射8小时内接受PCI治疗。术中未予额外抗凝药物。术中97.6%患者抗Xa因子水平达到有效抗凝范围（0.5IU/ml),J.Ph. Collet, et al. Circulation. 2001;103:658-663.,3. 依诺肝素达血药稳态*后，末次给药8-12小时内PCI前追加0.3mg/kg IV可使抗Xa因子活性维持在PCI所需范围内,该研究纳入55名行择期PCI的ACS患者，分别给予两种给药方案使患者达血药稳态*，监测结果显示：末次给药2-8小时内抗Xa活性达到有效抗凝范围；有40例患者在末次给药8-12小时行PCI手术，术前追加0.3mg/kg 静脉注射。这40例患者被分成4组，分别在距离末次皮下注射给药8-9h、9-10h、10-11h、11-12h行PCI手术，对这4组的监测结果显示：抗Xa活性也同样在目标抗凝范围内。,稳态*：30mg IV 继而15分钟内1.0mg/kg s.c.或1.0mg/kg q12h 皮下注射，共5次,Jack L. Martin, et al. Catheter Cardiovasc Interv 2004;61:163170,导管室快速处理3法则,未接受过上游抗凝或者如果你不了解情况*0.5 mg/kg IV如果 2次皮下注射 (或30 mg IV 和 1次 SC注射 ) 并且最后1次注射时间 2次 SC注射 (或 30 mg IV 和 1次 SC注射) 并且最后1次注射时间 8 12h追加0.3mg/kg IV,*这种给药方式能迅速达到1.0 IU/ml，但是持续时间只有2h。即使前面用过依诺肝素，PCI时再用依诺肝素，此时抗Xa活性会比前面没用过抗凝药的高一些，但是不会超过1. 5 IU/ml，一般1.8是个出血极限，所以不会太高，另外持续时间较短，既保证了PCI两小时的抗凝强度，又可以让抗凝的作用迅速消失。（以上来自于法国Montalescot教授观点）,8h,原则,ATOLL研究Per-Protocol分析结果进一步证实：依诺肝素用于STEMI患者直接PCI抗凝优于普通肝素降低缺血终点及死亡风险,Collet JP et al. Am J Cardiol 2013;112:1367-1372,ATOLL研究ITT分析结果显示：依诺肝素用于STEMI患者直接PCI抗凝，较普通肝素实现临床净获益,Montalescot G, et al. Lancet. 2011;378:693-703,ExTRACT-TIMI25研究：依诺肝素用于STEMI患者溶栓后PCI，显著降低缺血事件发生率,J Am Coll Cardiol 2007;49:223846,该研究中依诺肝素的给药方案：距最后一次给药8-12小时，追加0.3mg/kg IV，距最后一次给药不足8小时，则不再次给药,结论：对于溶栓后PCI的患者而言，依诺肝素优于普通肝素，STEMI患者使用依诺肝素可实现从药物治疗过渡到介入治疗的无缝转换，且在导管室无需引入第二种抗凝药,安全性评价：依诺肝素组不增加大出血风险，30天TIMI大出血、颅内出血的发生率与UFH相比，均无统计学差异,Paul W. Armstrong, et al. N Engl J Med. 2013;368:1379-87,一项开放、前瞻性、随机、平行多中心研究，共纳入1892例STEMI症状发作3小时内、且无法在1小时内接受直接PCI的患者，随机分为药物-介入组和直接PCI组；药物-介入组给予替奈普酶（从就诊到给药的平均中位时间为38min，距离症状发作的时间为100min），其中36%患者在给药后因血流/心电不稳定行紧急PCI（距离随机分组的平均时间为2.2h），64%患者在溶栓后6-24h内血运重建（距离随机分组的平均时间为17h）。直接PCI组未给予溶栓药物，在距离症状发作178min后行直接PCI。该研究意在比较溶栓后6-24h内血运重建与直接PCI的转归。,STREAM研究提示：依诺肝素用于STEMI患者溶栓治疗尽可能早期恢复血流，可为后续介入策略赢得时间,2015年使用,SYNERGY研究：依诺肝素用于UA/NSTEMI患者PCI术前术中连贯治疗，显著减少死亡和再梗,该研究中依诺肝素的给药方案：距最后一次给药8-12小时，追加0.3mg/kg iv.，距最后一次给药不足8小时，则不再次给药,SYNERGY研究：对未交叉使用抗凝药的人群进行分析发现，依诺肝素连贯治疗较UFH治疗显著降低死亡或MI风险达15%（P=0.006）,安全性评价：随访180天时，克赛连贯治疗组出血发生率与UFH连贯治疗组相当,JAMA. 2005;294:2594-2600,2012 BMJ 荟萃分析显示：依诺肝素用于ACS患者PCI抗凝，疗效和安全性均优于普通肝素,依诺肝素更好,UFH更好,BMJ 2012;344:e553 doi: 10.1136/bmj.e553,一项纳入23项研究，30966例患者的荟萃分析，其中包括10243例STEMI直接PCI，8750例溶栓后PCI，11973例UA/NSTEMI和稳定心绞痛择期PCI患者。结果显示依诺肝素在减少死亡、缺血事件及大出血方面优于UFH，尤其在行直接PCI的STEMI患者中这一差异更为显著。,依诺肝素,主要内容,胸痛患者的治疗策略胸痛诊疗策略中的ACS患者抗凝规范有PCI能力医院（STEMI直接PCI、溶栓后PCI 、NSTEMI患者PCI）无PCI能力医院（STEMI溶栓、NSTEMI/UA保守治疗）转运患者的无缝衔接ACS患者抗凝治疗的注意事项,2012 ESC STEMI指南STEMI溶栓辅助抗凝的推荐,Eur Heart Jour doi:10.1093/eurheartj/ehs215,2014 AHA/ACCF NSTE-ACS指南NSTE-ACS初始抗凝治疗策略,2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With NonST-Elevation Acute Coronary Syndromes,无PCI能力医院的依诺肝素给药方案,American Journal of Emergency Medicine (2009) 27, 595606急性ST段抬高心肌梗死临床路径释义,*依诺肝素给药方案：75岁患者：30mg IV., 15min内继以1.0mg/kg q12h s.c.；75岁患者：不予静脉负荷剂量注射，按0.75mg/kg q12h s.c；肾功能不全患者：肌酐清除率30ml/min, 不予静脉负荷剂量注射，按1.0mg/kg q24h s.c.给药；溶栓治疗的患者：推荐持续给予依诺肝素维持剂量至8天，或使用至出院（未到8天）。,#依诺肝素的给药方案：按1mg/kg q12h s.c.给药；肾功能不全患者：肌酐清除率30ml/min, 按1.0mg/kg q24h s.c.给药；对于年龄75岁，建议检查肾功能，然后根据肾功能调整给药剂量；保守治疗的患者：推荐使用使用2-8天,10分钟内实施ECG,STEMI,NSTEMI / UA,非心源性胸痛,初始药物治疗硝酸盐，阻滞剂，ACEI，他汀类药物，阿司匹林，氯吡格雷、依诺肝素,风险分层,简化TIMI 评分Age65 岁 ST段偏差0.5mm肌钙蛋白I升高 冠脉狭窄50%,低危,中危,高危,保守治疗（依诺肝素# ）,在24-36h 内转运至PCI（依诺肝素# ）,初始药物治疗硝酸盐，阻滞剂，ACEI，他汀类药物，阿司匹林，氯吡格雷，依诺肝素#,评估120min内可转运至PCI医院,转运至PCI医院,是,否,溶栓治疗（依诺肝素* ）,胸痛患者,ExTRACT-TIMI25研究：依诺肝素用于STEMI患者溶栓治疗，显著减少死亡和非致死性再梗,N Engl J Med 2006;354. 10.1056/NEJMoa060898,该研究在48个国家进行、采用双盲设计，对比了依诺肝素和普通肝素疗效和安全性。共纳入2万多例急性STEMI患者。 结果显示： 1）与UFH相比，依诺肝素显著降低30天主要终点事件发生率达17%。 2）关于安全性方面：尽管依诺肝素增加出血发生率，但权衡疗效和安全性后，依诺肝素较UFH有更佳临床净获益。 因此，在2007年美国FDA基于该研究良好的临床净获益结果，批准了依诺肝素用于STEMI溶栓抗凝治疗的适应证。,依诺肝素用于UA/NSTEMI患者保守治疗，显著减少死亡和再梗,Circulation 1999;100;1602-1608,主要内容,胸痛患者的治疗策略胸痛诊疗策略中的ACS患者抗凝规范有PCI能力医院（STEMI直接PCI、溶栓后PCI 、NSTEMI患者PCI）无PCI能力医院（STEMI溶栓、NSTEMI/UA保守治疗）转运患者的无缝衔接ACS患者抗凝治疗的注意事项,无PCI能力医院的胸痛诊疗策略,胸痛患者,10分钟内实施 ECG,STEMI,NSTEMI / UA,非心源性胸痛,初始药物治疗硝酸盐，阻滞剂，ACEI，他汀类药物，阿司匹林，氯吡格雷、依诺肝素,风险分层,简化TIMI 评分Age65 岁 ST段偏差0.5mm肌钙蛋白I升高 冠脉狭窄50%,低危,中危,高危,保守治疗,在24-36h 内转运至PCI,初始药物治疗硝酸盐，阻滞剂，ACEI，他汀类药物，阿司匹林，氯吡格雷，依诺肝素,评估120min内可转运至PCI医院,转运至PCI医院,是,否,溶栓治疗,American Journal of Emergency Medicine (2009) 27, 595606急性ST段抬高心肌梗死临床路径释义中华医学会心血管病学分会 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志.2015:43(5):380-393,转运：3-24h内行冠脉造影和血运重建治疗,是,否,尽早转运实施挽救性PCI,评估溶栓成功,及时转运对ACS患者的救治尤其重要：STEMI 患者：溶栓后需尽早转运，溶栓成功后3-24小时内须接受血管造影，而溶栓失败后则需尽早实施挽救性PCINSTEM-ACS 患者：对于中-高危患仍建议24-36h内转运至PCI中心，以便实施介入治疗,转运患者实施PCI，依诺肝素术前导管室的过渡给药方案,术前,PCI术,STEMI,NSTEMI / UA,1mg/kg q12h 皮下注射,溶栓治疗,75岁患者： 30mg iv., 15min内继以1.0mg/kg q12h s.c.75岁患者： 不予静脉负荷剂量，按0.75mg/kg q12h s.c肾功能不全患者： 肌酐清除率30ml/min, 不予静脉负荷剂量注射，按1.0mg/kg q24h s.c.给药,溶栓后PCI,最后一次皮下注射距离PCI时间8h， 不追加；最后一次皮下注射距离PCI时间8-12h， 追加0.3mg/kg IV,无PCI能力医院,有PCI能力医院,术前至少接受过至少2次治疗剂量（1mg/kg）且距离依诺肝素最后一次使用时间在8h内：不追加；术前不足2次治疗剂量，或距离依诺肝素最后一次使用时间8-12 h：追加0.3 mg/kg IV.距离依诺肝素最后一次使用时间超过12h，或未接受过抗凝治疗：0.5 mg/kg IV.,直接PCI,0.5mg/kg IV,主要内容,胸痛患者的治疗策略胸痛诊疗策略中的ACS患者抗凝规范ACS患者抗凝治疗的注意事项PCI术前尽早，足剂量根据年龄和肾功能调整剂量不与UFH交叉使用关于PCI术后抗凝,NSTEMI患者尽早启动抗凝治疗：,2014ACC/AHA指南：NSTE-ACS患者无论采取何种治疗策略，均推荐初始抗凝治疗,确诊为NSTE-ACS或可能性极大,缺血指导策略,早期双抗治疗和抗凝治疗1. ASA（ 类， A级）2. P2Y12抑制剂（与ASA联合）（ 类， B级）氯吡格雷或替格瑞洛3. 抗凝药UFH（ 类，B级）依诺肝素（ 类， A级）磺达肝癸钠（ 类，B级）,早期侵入治疗策略,早期双抗治疗和抗凝治疗1. ASA（ 类， A级）2. P2Y12抑制剂（与ASA联合）（ 类， B级）氯吡格雷或替格瑞洛3. 抗凝药UFH（ 类，B级）依诺肝素（ 类， A级）磺达肝癸钠（ 类，B级）比伐卢定（ 类，B级）,对于高风险患者（如肌钙蛋白阳性患者）可以考虑联用GPI依替巴肽替罗非班,更新之处（与2012版本相比）：术语变更：用“缺血指导策略”代替“保守指导策略UFH由原来的（I类A级）改为现在的（I类B级），因此现在抗凝药物中I类A级推荐的只有依诺肝素。,J Am Coll Cardiol. 2014; 64: 139228,单纯抗血小板治疗不能抑制凝血酶标志物产生,European Heart Journal (2002) 23, 17711779.,在任何时间点，两组均无差异,早期抗凝可以阻断凝血酶标志物产生,Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:1059-1064.,对320例*不稳定ACS患者抗凝治疗6h后，凝血酶标志物下降,F1+2:凝血酶原片段 TAT:凝血酶-抗凝血酶复合物 SF:可溶性纤维蛋白 D-Dimer:D二聚体,*320例患者采用的抗凝药物为肝素或伊诺加群(Inogatran),凝血酶标记物下降的患者事件发生率更低,Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:1059-1064.,P=0.4,P=0.03,P=0.04,P=0.07,P=0.02,P=0.02,*复合事件：死亡、心梗和顽固性心绞痛,合用抗凝和抗血小板治疗比单用抗血小板更有效,Lancet 2000; 355: 193642.,P=0.001,对12个研究17157例接受抗血小板治疗的NSTE-ACS患者的荟萃分析：,Short-term:up to 7days,死亡和心梗,LMWH或UFH联合抗血小板治疗组,抗血小板治疗组,指南推荐：NSTEMI患者应尽早抗凝 合用抗凝和抗栓药优于单用任何一种,Circulation. 2013;127:e663-e828.European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehr236,足剂量使用依诺肝素以实现临床应用8h原则时，抗Xa因子水平达到有效抗凝范围,8h,原则,真实临床环境下，NSTE-ACS患者接受依诺肝素的剂量常常是不正确的,LaPointe NM, et al. Am J Med. 2007;167(14):1539-1544.,2000,0,6000,4000,Patients (number),低于推荐剂量,过量, -100,-100to -30,-30to 10to30, 30to100, 100,实际给药剂量推荐剂量 (mg/d),利用CRUSADE数据库，共分析了10687名NSTE-ACS患者资料，其中2002（18.7%）名患者接受了过量的依诺肝素，3116（29.2%）名患者依诺肝素剂量不足。,在使用依诺肝素时应注意足剂量使用抗凝不足与30天死亡率独立相关,*,*,*代表0.5组和0.5组(包含0.5 1.2和1.2组)有显著差异,803例未经选择的UA/NSTEMI患者接受依诺肝素抗凝，推荐的剂量为1mg/kg q12h s.c. ，随访30天。患者在接受至少2剂依诺肝素后距最后一次给药4-6小时采血。93%的患者抗Xa活性 0.5IU/ml，抗Xa活性 0.5IU /ml和使用更低剂量的依诺肝素相关；较低的抗Xa因子水平（0.5IU/ml ）与30天死亡率独立相关。,随访30天结果显示：抗Xa活性0.5IU/ml组死亡/心梗风险显著高于0.5IU/ml组,Circulation. 2004;110:392-398,抗Xa活性（IU/ml）,93%的患者抗Xa活性 0.5IU/ml,累积患者比例（%）,抗Xa活性 0.5IU /ml和使用更低剂量的依诺肝素相关,在使用依诺肝素时应注意足剂量使用低于推荐剂量的给药并不能降低出血风险,LaPointe NM, et al. Am J Med. 2007;167(14):1539-1544.,低于推荐剂量给药：每日给药剂量低于推荐剂量10mg/d或更多。推荐剂量给药：根据说明书推荐给药，每日给药剂量与推荐剂量相差不超过10mg/d。过量给药：每日给药剂量超过推荐剂量10mg/d或更多。,P=0.50,P0.001,P=0.11,P0.001,根据年龄和肾功能调整剂量,VIGOUR研究及CRUSADE登记研究ACS患者肌酐清除率随年龄增长呈下降趋势,* 采用CrockoftGault方程加以计算；最高为100 mL/min,肌酐清除率中位数,对年龄75 岁患者调整依诺肝素剂量后，颅内出血和UFH相当未调整剂量，颅内出血高于UFH,ExTRACT-TIMI 25研究：调整了75岁患者依诺肝素的使用剂量，颅内出血的发生率略低于UFH;ASSENT-3和ASSENT-3 PLUS研究（对于年龄75岁患者未调整剂量）：颅内出血发生率高于UFH,Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354: 1477-88,对于肾功能损害患者的依诺肝素的药代和药效学研究,Day 1,第4天,第1天,Sanderink GJ, et al. Thromb Res. 2002;105:225-31,研究结论：严重肾功能损害的患者，应该推荐对依诺肝素的剂量进行调整轻度或中度肾功能损害的患者，不推荐对依诺肝素的剂量进行调整,抗Xa活性暴露量（抗Xa活性随时间的曲线下面积）：轻、中度肾功能损害组vs.健康对照组：无差异严重肾功能损害组vs.健康对照组：显著升高35%,抗Xa清除率：轻、中度肾功能损害组vs.健康对照组：无差异严重肾功能损害组vs.健康对照组：显著下降39%（P=0.0001）,ExTRACT-TIMI 25中对于CrCl 30 mL/min的患者调整了依诺肝素的使用剂量以降低出血风险,ExTRACT-TIMI 25研究中，对于CrCl 30 ml/min 的患者中依诺肝素的使用剂量调整为 1 mg/kg, q24h结果: 出血发生率低于以往研究的发生率; 颅内出血与普通肝素相比无差异;,Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354: 1477-88,不与UFH交叉使用,交叉使用UFH和依诺肝素，导致抗-Xa和抗-IIa 水平显著升高,Values are median,STACKENOX 研究：在UFH应用4-10h后，抗-Xa和抗-IIa 水平显著升高,JAMA. 2004;292:45-54,交叉使用UFH和依诺肝素 导致出血事件增加,SYNERGY研究：交叉组TIMI大出血事件高于无交叉组,(n = 9978),(n = 9180),(n =798),SYNERGY研究是一项前瞻性、随机、开放标签、多中心国际研究，比较了依诺肝素和UFH的疗效和安全性。研究共纳入一万多例准备接受早期介入治疗的高危NSTE-ACS患者。,JAMA. 2004;292:45-54,依诺肝素术前术中连续抗凝 疗效更好,JAMA. 2004;292:45-54,关于PCI术后抗凝,指南关于P