低血糖

糖尿病治疗与低血糖症,浙江省杭州市第一医院内分泌科 张楚2013年,定 义,血糖低于正常低限相应症状与体征低血糖：血糖 50mg/dl（2.7mmol/l） 48 小时内足月新生儿 30mg/dl（1.7mmol/l),低血糖症的定义不一致,低血糖的定义：非糖尿病患者低血：血糖低于2.5-3.0mmol/LADA低血糖工作组2005年报告：糖尿病患者低血糖：血糖值3.9mmol/L,CDS 糖尿病低血糖症,低血糖症血糖2.8mmol/L（50mg/dl）+低血糖症状体征，及进糖后可缓解低血糖反应有低血糖相应的临床症状和体征，但血糖值不一定2.8mmol/L，主要与血糖下降速度过快引起升糖激素释放（如儿茶酚胺）所致的症状及体征有关,与糖代谢最密切的组织和器官：, 肝脏：糖摄取、储存、代谢中心，激素作用部位。 神经：直接调节肝糖元代谢，并通过内分泌调节。 内分泌：五升一降。升糖激素包括肾上腺素、胰升糖素、糖皮质激素、生长激素和甲状腺激素；降糖激素仅为胰岛素。,分 类, 器质性：肝病、内分泌病、恶性肿瘤。 胰岛素瘤或胰岛细胞增生，自主分泌过多胰岛素。 胰外肿瘤：多为体积大的恶性肿瘤，如间质细胞瘤、多种肉瘤、肝胆癌瘤、肾上腺瘤、胃癌、结肠癌。分泌胰岛素样物质及消耗过多糖类。 严重肝病：糖原分解和异生障碍。,分 类, 内分泌疾病：肾上腺糖皮质激素不足（席汉、阿迪森病）引起者较为多见，而肾上腺素、胰升糖素、甲状腺激素不足引起者少见。 先天性糖代谢障碍：与糖代谢有关的酶缺乏。 糖原累积病：、型有低血糖症，肝、肌肉、脑中糖原分解酶缺乏所致，儿童多见。 果糖不耐受性或半乳糖血症：果糖、半乳糖转化为葡萄糖的酶缺乏。 果糖1.6二磷酸酶缺乏：阻碍糖异生。 胰岛素受体抗体异常：发挥胰岛素样作用。,分 类, 功能性：无直接引起低血糖症的器质性疾病，多为进食后胰岛素细胞受刺激分泌胰岛素过多。特点： 反应性低血糖：最常见。 倾倒综合征：指胃切除后摄食性低血糖，多发于餐后 23小时。 早期糖尿病：胰岛素分泌迟缓可引起餐前低血糖，多发生于餐后45小时。,分 类, 外源性：摄入某些营养物质或药物所致。 糖尿病治疗中的低血糖：口服降糖药与胰岛素过量。 营养物质：亮氨酸、精氨酸、果糖、半乳糖、乙醇等可刺激胰岛素分泌，乙醇还能抑制糖异生。 其他药物：水杨酸制剂、抗组织胺药、单胺氧化酶抑制剂、心得安、酚妥拉明等。,低血糖分类,轻度低血糖伴有低血糖症状，血糖检测证实血糖水平低于3.1mmol/l （ 56mg/dl ），患者可以自行处理经口服含糖食物、注射胰高糖素或葡萄糖后症状好转无低血糖症状，但血糖检测证实血糖水平低于3.1mmol/l （ 56mg/dl ）症状性低血糖伴有低血糖症状，且患者可以自行处理，但无血糖检测证实患者可以自行处理，血糖大于3.1mmol/l （ 56mg/dl ）夜间低血糖受试者傍晚注射胰岛素后，从入睡到晨起时间内，睡眠过程中发生的低血糖 重度低血糖伴有低血糖的中枢神经系统症状，受试者不能自行处理，且具备血糖 3.1mmol/l （56mg/dl）；或经注射胰高糖素或葡萄糖后症状好转,Data on IMPROVE,重度低血糖事件的发生率 (每100个患者年),DCCT: 糖尿病控制改善的代价低血糖,视网膜病变进展的发生率 (每100个患者年),Adapted from: N Engl J Med 1993;329:97786,0,2,4,6,8,10,12,0,5.5,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,10,10.5,120,60,0,HbA1c (%),视网膜病变的风险,重度低血糖事件,UKPDS: 强化治疗增加低血糖事件危险,随机后年限,患者百分比 (%),Adapted from: Lancet 1998;352:83753,重度事件,8,4,2,0,0,3,6,9,12,6,常规治疗组,DCCT和UKPDS：强化血糖治疗以低血糖增加为代价,DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46: 271-286UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352: 837-853,任何事件: 现行治疗,严重事件: 现行治疗,已知强化治疗增加低血糖的风险,UKPDS 33. Lancet 1998;352:83752,0,3,6,9,12,15,患者比例 (%),随机后年限,0,2,4,6,8,10,0,3,6,9,12,15,VADT：低血糖是心血管事件的危险因素,N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.,低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027,0.80.70.60.50.40.30.20.10,糖尿病,死亡率（%）,70,70-80,80-90,90-100,100-110,300290 -300280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -210190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120,n=16,871,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系,无糖尿病,全部患者,美国19例72小时血糖检测研究,Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.,*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比,低血糖诱发心血管事件,低血糖是否是ACCORD失败的原因？,证据显示,血糖3.63.9mmol/L已经激发机体升糖机制；血糖3.9mmol/L可降低交感神经的反应性 (糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭)。,不同血糖水平的低血糖反应,机体对低血糖防御机制,5.0,3.0,1.0,胰岛素胰高血糖素,交感神经激活肾上腺素,症状,认知功能障碍,昏迷,血糖mmol/L,生长激素皮质醇,机体拮抗低血糖的机制,抑制内源性胰岛素分泌；拮抗激素释放； 胰高血糖素 肾上腺素症状发作（进食行为）。,糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭,后果:减少神经内分泌对低血糖的的反应降低激发拮抗低血糖机制的血糖阈值未察觉低血糖(Hypoglycemia unawaress)严重低血糖( severe Hypoglycemia),低血糖性脑损害的生化学研究,血糖若低于1.121.17 mmol/L ( 2030 mg/dl) ,并持续1 2 h以上,则大脑中的葡萄糖几乎完全消耗,此时神经元的结构成分(为脂类与蛋白质)也将被氧化代谢,这就会造成不可逆转的损害。文献记载低血糖昏迷持续不超90 min脑功能尚能逆转,超过6 h脑细胞受到严重的不可逆损害,直至死亡。,低血糖性脑损害的病理改变,葡萄糖缺乏引起的大脑组织的病变,与缺氧的病变甚为相似,早期神经元核染色质溶解,晚期有脑水肿,甚至细胞坏死。 尽管低血糖、低氧血症所引起的脑功能变化类似,但实际脑内病理改变却不相同。缺氧主要损害后脑,低血糖则引起脑皮质尤其颞叶的损害,罕有报道累及脊髓,几乎不累及小脑和脑干。慢性和再发性低血糖,可明显引起运动- 感觉、运动周围神经病,部位,新生儿低血糖症基本表现为大脑半球的枕叶和顶叶的不对称的损害，包括皮质和皮质下的白质，而基底节表现正常。成人病变最易累及的典型部位是大脑皮质、基底节和海马,低血糖昏迷与核磁共振扩散加权成像DWI 改变,患者,男,25 岁,因昏倒在地3 h 于2008 年9 月28 日上午9 时30 分就医,门诊以“病毒性脑炎”收入院。既往无糖尿病史,入院前已服“增高药”2 个月,在此期间常无明显诱因出现发冷汗,自进食后好转。查体:浅昏迷,瞳孔约1. 5 mm ,对光反射减弱,四肢肌张力稍高。,低血糖脑病的核磁共振,急诊头部MRI :胼胝体压部于扩散加权成像 DWI象上高信号,考虑脑炎可能性大,脑梗塞不能排除(图1) 。入院后脑脊液检查大体正常,急检血糖2. 1 mmol/ L ,初步诊断低血糖昏迷,立即给予10 %葡萄糖500 mL 静滴,2 h 后患者意识清醒,第三天复查头部MRI 正常(图2) ,完全恢复出院。出院后停服“增高药”后未再发上述症状。,低血糖脑病的核磁共振,血糖2.1患者头部MRI 的DWI 象上可出现类似脑梗塞的高信号。表明低血糖脑病在DWI 有特征性改变,故应引起大家重视,不要误诊为脑梗塞或脑炎,低血糖与心梗,2型糖尿病低血糖昏迷伴心肌酶升高28例低血糖昏迷伴心肌酶升高可能原因： CK、CKMB、LDH、AST、HBDH是心肌内酶，均是心肌能量代谢的酶类，除分布在心脏外，也可分布于肌肉、脑组织中. 2型糖尿病患者，低血糖时诱发冠状动脉痉挛，低血糖时交感神经兴奋，释放大量的儿茶酚胺，从而使心率加快，又加重心肌缺血，缺氧,优降糖导致低血糖诱发急性心肌梗塞报告,警惕以急性左心衰为主要表现的老年糖尿病低血糖病人,表现为癫痫样抽搐的低血糖症,发病原因：6例胰岛素瘤，6例2型糖尿病患者因胰岛素用量过大所致。,以精神行为异常为表现的低血糖,典型病历介绍:患者56岁,因胰腺炎入院,予 禁食抗炎抑酸治疗,收入病房后次日晚出现精神症状,安定肌注,上午发现昏迷考虑脑血管意外,急诊CT,MRI检查.11时血糖报告1.9,现植物状态.,以休克为表现的低血糖症,见于衰弱的老年患者,以休克低心排为表现,成人空泡蝶鞍生长激素缺乏致低血糖一例陈璐璐等,患者，女，70岁。因反复发作头昏、出汗伴视物模糊两年入院。查血糖21 mmoL，予50葡萄糖静推后症状缓解。,生长激素缺乏致低血糖,生长激素缺乏致低血糖,胰岛素分泌过多常见于胰岛素瘤或胰岛细胞增生症。患者经过胰腺CT、MRI未发现肿瘤征象。,生长激素缺乏致低血糖,由于患者胰岛素分泌水平介于正常和异常之间，因此升糖激素分泌低下导致的低血糖不能排除。检测了升糖激素水平，甲状腺功能、血尿皮质醇正常。因患者不能耐受饥饿状态，生长激素激发试验未能进行。但是其低血糖发作时多次检测生长激素均处于极低水平，仅一次为321 L，余生长激素为001 L，说明低血糖不能有效刺激生长激素分泌，患者存在严重生长激素储备不足。垂体MRI提示空泡蝶鞍，垂体体积偏小。综合上述情况，我们重点考虑生长激素缺乏导致的低血糖，胰岛素瘤或胰岛细胞增生待排。给予患者生长激素睡前皮下注射，空腹血糖明显改善，稳定在4163 mmolL之间。,垂体功能低下、阿迪森病低血糖症,伴生长激素和皮质醇缺乏的垂体功能低下病人可出现饥饿性低血糖症肾上腺皮质功能减退,甲状腺功能减退,患者38岁女性因甲减替代优甲乐每天50微克，TSH8.2发热伴龋齿感染输注甲硝唑、青霉素，第2天在家中昏迷，送医后器官插管，血糖2.1后续检查无垂体、肾上腺功能减退,自身免疫性垂体炎低血糖,患者孙，女性，45岁，退休工人，因“多尿多饮消瘦1年，意识不清3天”于2006-7-13入院。患者1年前出现多尿多饮消瘦，就诊我院，诊断为“2型糖尿病”，给予“诺和龙”(瑞格列奈，1mg 3/日)，症状缓解后出院。1月后患者自行停药，平时血糖控制不详。2周前无明显诱因下出现腹泻，为黄色水样便，1/日，无发热，无恶心呕吐，无腹痛，未诊治。1周前腹泻缓解，但持续乏力、纳差，并出现左眼视物不清，自行涂抹眼膏后左眼红肿，疼痛，有白色分泌物，无头痛。3天前家人发现其意识不清，唤之尚有反应，未予重视，今唤之无反应，伴四肢湿冷，由“120”送我院，当时测血糖 0.8 mmol/L，予“50%葡萄糖液”静注及 “5%10%葡萄糖液” 静滴后，患者神志逐渐转清，急诊室拟“2型糖尿病，低血糖昏迷”收住入院。,自身免疫性垂体炎低血糖,入院检查：血皮质醇昼夜节律（8am、4pm）分别为6.4g/L、7.0g/L；血促肾上腺皮质激素（ACTH，8am、4pm）分别为1.9ng/L、4.9ng/L。血甲状腺功能：三碘甲腺原氨酸（T3）0.99g/L 、甲状腺素（T4）37.21g/L、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）2.36pmol/L、游离甲状腺素（T4）6.19pmol/L、促甲状腺素（TSH）0.44mIU/L。性激素6项：促卵泡激素（FSH）1.4IU/L、促黄体激素（LH）0.31IU/L 垂体MRI：垂体信号偏低伴絮状强化，考虑炎症可能性大。,自身免疫性垂体炎低血糖,诊断 2型糖尿病，自身免疫性垂体炎泪腺炎综合征，反应性关节炎，低血糖昏迷。,乙醇中毒性低血糖昏迷,一种为餐后乙醇性低血糖症，发生于饮酒后34 h，由于乙醇刺激胰岛素分泌增多，过多的胰岛素造成血糖下降；另一种为空腹大量饮酒，发生在饮酒后812 h ，主要为乙醇阻碍能量代谢，抑制肝脏糖原异生，储存的肝糖原耗竭之后出现低血糖,低血糖偏瘫误诊为脑梗死,药物性低血糖,胰岛素口服降糖药B一肾上腺素能受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、奎尼丁、水杨酸类、复方新诺明、环丙沙星、加替沙星、阿米替林片 等,加替沙星低血糖,病历介绍:男性58岁患者因痛风发作入院,3天后半夜死于”急性左心衰”背景,胺碘酮甲减致老年低血压低血糖分析,患者因长期服用胺碘酮后致甲减, 继而出现严重低血糖, 既往无糖尿病史, 进食规律, 可以除外胰岛素细胞瘤所致低血糖, 且补充甲状腺片后血糖、血压稳定。胺碘酮致甲状腺机能减退后低血糖诊断明确。,丙戍酸钠片致低血压和低血糖1例,胰岛细胞增生症,胰岛细胞增生症特点是胰管上皮胰岛素分泌细胞出现弥漫性突起和这些细胞的胰腺微腺瘤,胰岛细胞增生引起的饥饿性低血糖在婴儿中是罕见的,在成人更为罕见.,NIPHS非胰岛素瘤性的胰源性低血糖综合征,该综合征有确切的低血糖伴不适当高胰岛素血症的依据，但缺乏影像学的证据，甚至剖腹探查也找不能找到病灶，成人胰岛增生应当考虑,胰岛细胞瘤,胰岛细胞瘤或癌并不常见,主要发生在成人,引起的饥饿性低血糖往往是可以治愈的.它可作为一个独立疾病或作为多发性内分泌腺瘤(MEN综合征)型的一部分,胰岛细胞瘤,胰岛细胞瘤多为无功能性的，胰岛素瘤少见。胰岛素瘤中多为腺瘤，其次为增生，癌最少见。90 为单个，90 为良性，90 体积在 0.55.0cm，平均分布于胰头、体、尾，体积大小与病情不平行。胰岛素瘤分泌的胰岛素不受低血糖的抑制。,胰岛细胞瘤,Whipple三联症：饥饿或运动后发生低血糖症状；发作时血糖2.8mmol/L（50mg/dl）；注射葡萄糖后立即缓解。,胰岛细胞瘤辅助检查：,1、发作时血糖2.8mmol/L（50mg/dl）。2、血清胰岛素和C肽：低血糖时的血浆胰岛素及C肽增高，胰岛素指数（胰岛素/血糖）0.3，如1.0可肯定诊断。空腹血浆胰岛素200uU/ml可肯定诊断。3、口服糖耐量试验：典型者呈低平曲线，部分可糖耐量降低，少数呈早期低血糖或正常糖耐量曲线。,非胰岛素分泌肿瘤-伴瘤低血糖症,巨大非胰岛素分泌肿瘤,最常见是腹膜后或胸膜恶性间质瘤,可引起低血糖症.这种肿瘤分泌异常的胰岛素样生长因子-(IGF-),这类胰岛素样生长因子不与血浆蛋白结合,这样升高的IGF-便可通过胰岛素样生长因子-受体(IGF-受体)或胰岛素受体引起低血糖效应.当肿瘤完全或部分切除后,低血糖症好转；当肿瘤重新生长,低血糖症可能复发.,病例介绍,男性,45岁,大便带血2月,昏迷1天入院,血糖1.8血糖2.04时胰岛素45肠镜距肛10CM溃疡,边缘隆起,活检神经内分泌腺癌,肝CT右叶10CM圆形肿瘤,边缘卫星灶.,自身免疫性低血糖症,自身免疫性低血糖症( autoimmune hypoglycemia ,AIH) 又称胰岛素自身免疫综合征,1970 年由日本Hirata 首次报道,故又称Hirata病。 其临床特征为反复空腹或餐后晚期的低血糖发作,血胰岛素水平升高,胰岛素自身抗体( IAA) 或胰岛素受体抗体阳性,胰岛素自身免疫综合征,胰岛素自身免疫综合征是由血中非外源性胰岛素诱导的胰岛素自身抗体及高浓度免疫活性胰岛素所致的自发性低血糖症.其与伴发自身免疫性疾病及应用含巯基药物有关,并与人白细胞抗原高度相关,DRB1*0406可能是主要易感基因; 临床上主要特征为未使用外源性胰岛素情况下,出现反复发作性严重低血糖、胰岛素自身抗体滴度明显升高及游离胰岛素升